Drs. P. van Rijn

IDH1-REMMING MET IVOSIDENIB BIJ NIEUW GEDIAGNOSTICEERDE PATIËNTEN MET ACUTE MYELOÏDE LEUKEMIE NIET FIT VOOR INTENSIEVE CHEMOTHERAPIE

IDH-MUTATIES BIJ AML

Isocitraat dehydrogenase 1 en 2 (IDH1/2) zijn enzymen die een sleutelrol vervullen bij diverse cellulaire functies, waaronder regulering van het koolhydraatmetabolisme, epigenetica, differentiatie en DNA-herstel. IDH1/2-mutaties worden beschouwd als eerste of ten minste vroege manifestaties bij het ontstaan van IDH1/2 gemuteerde AML en veroorzaken een blokkade van de myeloïde differentiatie. Gerichte behandeling van IDH1/2-mutante AML-cellen met IDH1/2-remmers leidt tot een sterke afname van de vorming van oncometaboliet D-2-HG en op celniveau tot inductie van myeloïde differentiatie. (zie Figuur 1) Eén van de logische bijwerkingen van IDH1/2-remmers is dan ook het differentiatiesyndroom, dat voorkomt bij ongeveer 15% van de behandelde patiënten.^3-6

Minimale restziekte bij multipel myeloom

Door de ontwikkeling van steeds effectievere therapeutische interventies voor multipel myeloom (MM) is niet alleen het behandelparadigma verschoven, maar tevens de noodzaak van steeds verder verfijnde, gevoelige, nauwkeurige en gestandaardiseerde maatstaven voor restziekte. Tegenwoordig is minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) haalbaar binnen het gehele ziektespectrum en kan een behandelaar zijn patiënt met MM het vooruitzicht bieden op ziektecontrole over een langere termijn. De beoordeling van resterende tumorlast en de kinetiek van de tumorgroei is daardoor een belangrijk aandachtspunt geworden in het overleg tussen arts en patiënt over het behandelplan en besluiten om het behandelregime al dan niet te veranderen, stop te zetten of te intensiveren. Prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC) werd gevraagd naar de betekenis van MRD bij MM, de huidige ontwikkelingen en zijn toekomstverwachtingen daaromtrent.

Meetbare restziekte bij acute myeloïde leukemie (ELN consensus, 2021)

Meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD), voorheen minimale restziekte genoemd, wordt gebruikt als belangrijke biomarker voor de beoordeling van de prognose en werkzaamheid en voor monitoring van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Beoordeling van MRD bij AML is gecompliceerd, maar klinisch zeer relevant. Bij AML-patiënten is de aanwezigheid van MRD, zowel na intensieve chemotherapie als niet-intensieve inductietherapie, geassocieerd met slechte uitkomsten.^1-5 MRD-monitoring kan waardevol zijn bij de keuze van behandeling, vaststelling van vroegtijdig recidief en als surrogaat eindpunt in klinische studies om de ontwikkeling van nieuwe behandelregimes te versnellen. De MRD-werkgroep van het European LeukemiaNet (ELN) heeft afgelopen jaar de MRD-aanbeveling uit 2018 herzien vanwege belangrijke nieuwe ontwikkelingen op dit gebied.⁶ Dr. Peter Valk, moleculair bioloog in het Erasmus MC, werd gevraagd naar de impact van de herziene ELN-consensus op de diagnostiek en klinische praktijk van MRD.

RISICO- EN RESPONSGESTUURDE EERSTELIJNSBEHANDELING BIJ HODGKINLYMFOOM

Decennialang is de prognose van klassiek Hodgkinlymfoom (HL) vooruitgegaan dankzij verbeterde behandelmogelijkheden, die hebben geleid tot een hoge mate van genezing. ¹ Hoewel de meeste patiënten uiteindelijk met de standaardbehandeling van HL zullen genezen, lopen zij een risico op complicaties op de langere termijn, waaronder een sterke toename van cardiopulmonale toxiciteit, secundaire maligniteit en een verminderde kwaliteit van leven.² Om die reden richt de aandacht zich momenteel hoofdzakelijk op het optimaliseren van de kansen op genezing gekoppeld aan minimale (late) toxiciteit. De huidige benadering van risico- en responsgestuurde behandeling van HL gaat hoofdzakelijk uit van intensivering of de-escalatie van chemotherapie. In meer recente benaderingen wordt dit gecombineerd met nieuwe immuuntherapieën, met gunstige resultaten tot gevolg.

EERSTELIJNSBEHANDELING VAN FITTE AML-PATIËNTEN

In 2021 is de HOVON-richtlijn voor acute myeloïde leukemie (AML) aangepast. Hierin staan aanbevelingen voor diagnostiek en behandeling op grond van nieuwe inzichten in de moleculaire pathofysiologie, de heterogeniteit van de ziekte, de rol van minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) en de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen.¹ Voor AML-patiënten biedt de combinatie van intensieve chemotherapie (ICT) gevolgd door stamceltransplantatie (SCT) het beste uitzicht op genezing. Specifieke cytogenetische en moleculaire afwijkingen geven toenemend richting aan de behandeling van AML, die door de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen steeds meer gepersonaliseerd en complexer wordt. Hoe hier mee wordt omgegaan in de klinische praktijk en waar deze ontwikkelingen heen leiden, werd besproken met dr. Jeroen Janssen, internist-hematoloog, en dr. Ellen Kramer, laboratoriumspecialist, beiden werkzaam in het Amsterdam UMC.

SELECTIEVE JAK2-REMMING BIJ DE BEHANDELING VAN MYELOFIBROSE

De remming van de Janus kinase 2 (JAK2)-signaalroute heeft in het afgelopen decennium bijgedragen aan verbetering van de levensverwachting voor mensen met myelofibrose. Sinds de introductie van de eerste JAK1/2-remmer in 2011 (ruxolitinib), zijn diverse nieuwe tweedegeneratie JAK-remmers in ontwikkeling. Hieronder valt ook de selectieve JAK2-remmer fedratinib. Fedratinib is begin 2021 door de EMA goedgekeurd voor de behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose, myelofibrose na polycythaemia vera of myelofibrose na essentiële trombocytemie die niet eerder met JAK-remmers behandeld zijn of die met ruxolitinib zijn behandeld.

DE BETEKENIS VAN PROTEASOOMREMMING VOOR DE BEHANDELING VAN MULTIPEL MYELOOM

In de afgelopen tien jaar is de behandeling en overleving van patiënten met multipel myeloom (MM) aanzienlijk verbeterd dankzij de beschikbaarheid van nieuwe geneesmiddelen, zoals proteasoomremmers (PI’s), immuunmodulerende geneesmiddelen (IMiD’s), monoklonale antilichamen en histondeacetylaseremmers.^1–3 Proteasoomremming is een essentiële therapeutische strategie gebleken bij de behandeling van MM. Bortezomib was de eerste PI in deze klasse en werd in 2004 goedgekeurd door het Europees Medicijnagentschap (EMA). Bortezomib wordt momenteel veel toegepast, zowel bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde als met recidiverende en/of refractaire (RR) MM. Carfilzomib en ixazomib zijn PI’s van de tweede generatie. Carfilzomib werd in 2015 goedgekeurd door de EMA en is geïndiceerd als monotherapie, of in combinatie met dexamethason (Kd) of met lenalidomide plus dexamethason (KRd) voor de behandeling van patiënten met RRMM. Ixazomib werd in 2016 door de EMA goedgekeurd en is geïndiceerd in combinatie met lenalidomide en dexamethason (IRd) voor de behandeling van patiënten met RRMM. In dit artikel wordt een beknopt overzicht gegeven van de huidige behandelingen met PI’s en de belangrijkste klinische studies waarop deze zijn gebaseerd.⁴