Special

ZOIETS ALS DE ASH! – M.H.J. (Rien) van Oers

MET HET MYELODYSPLASTISCH SYNDROOM HEBBEN WE NOG EEN LANGE WEG TE GAAN – G. (Gregor) Verhoef

KORTE GESCHIEDENIS VAN DE HEMATOLOGIE IN NEDERLAND

KORTE GESCHIEDENIS VAN DE HEMATOLOGIE IN NEDERLAND

De opkomst van de FLT3- en IDH1/2-remmers bij AML

De afgelopen decennia zijn de behandelopties voor patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) ongewijzigd gebleven, waarbij cytarabine en anthracyclines werden gebruikt voor intensieve chemotherapie en later hypomethylerende middelen werden ingezet als minder intensieve behandeling. Er is de laatste jaren echter een significante vooruitgang geboekt in het doorgronden van de moleculaire mutaties die biochemische en cellulaire veranderingen teweegbrengen, waardoor leukemiecellen bij AML-patiënten overleven of prolifereren. Hierdoor zijn er momenteel een aantal nieuwe middelen in ontwikkeling, waarvan sommigen hun klinische effectiviteit reeds hebben bewezen.

FLT3-MUTATIE De ziekteprognose bij AML is vooral slecht voor patiënten met recidief of refractair (R/R) AML, voor oudere patiënten en voor patiënten met een interne tandemduplicatie van het FLT3-gen (FLT3-ITD-mutatie).¹ Ongeveer 30% van de volwassen AML-patiënten heeft een FLT3-mutatie, waarvan het merendeel FLT3-ITD-mutaties betreft.² Een minderheid van de patiënten heeft een FLT3-mutatie in het tyrosinekinasedomein (TKD). De RATIFY-studie heeft aangetoond dat AML-patiënten met FLT3-genmutaties (ITD en TKD) een betere overleving hebben als de tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) midostaurine wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling met intensieve chemotherapie.³ Zowel de algemene overleving als eventvrije overleving was significant langer als midostaurine werd toegevoegd aan chemotherapie vergeleken met alleen chemotherapie met een HR van respectievelijk 0,78 (p=0,009) en 0,78 (p=0,002). Daarmee is toevoeging van midostaurine de nieuwe standaardbehandeling geworden voor FLT3-mutatie-positieve AML. Voor behandeling met midostaurine is het dus essentieel dat de FLT3-mutatiestatus relatief kort na diagnose bekend is. Binnen HOVON-studieverband, waarin de standaardbehandeling met midostaurine vergeleken zal gaan worden met gilteritinib, vindt de mutatiebepaling binnen 72 uur na ontvangst van het materiaal plaats.

Gilteritinib is een tweedegeneratie TKI, die FLT3 selectiever en krachtiger remt dan midostaurine. Bij patiënten met R/R AML met een FLT3-mutatie is gebleken dat zij baat hebben bij gilteritinib monotherapie in vergelijking met ‘standaard’ chemotherapie of demethylerende middelen.⁴ De algemene overleving was met gilteritinib langer (9,3 maanden) vergeleken met alleen chemotherapie (5,6 maanden; p=<0,001). De mediane eventvrije overleving was met 2,8 maanden ook langer met gilteritinib dan met alleen chemotherapie (0,7 maanden).

IDH-MUTATIE Een andere veel voorkomende mutatie bij AML-patiënten is de IDH-mutatie: IDH1-mutaties komen voor bij 6–10% van de patiënten en IDH2-mutaties bij 9–13%.⁵ Het middel enasidenib richt zich selectief op de IDH2-mutatie. Recentelijk is aangetoond dat monotherapie met enasidenib bij R/R AML-patiënten resulteert in een responspercentage van 40%, een responsduur van 5,8 maanden en een mediane algemene overleving van 9,3 maanden.⁶ Met ivosidenib, dat zich richt op R/R AML met een IDH1-mutatie, werd een responspercentage van 41,6% aangetoond.⁷

In gesprek met:

Prof. dr. Marc Raaijmakers

internist-hematoloog, Erasmus MC

Prof. dr. Marc Raaijmakers is internist-hematoloog in het Erasmus MC in Rotterdam, gespecialiseerd in de behandeling van beenmergfalen, MDS en AML. Hij is tevens hoofd van het expertisecentrum ‘Genetische predispositie beenmergfalen en leukemie’ binnen het Erasmus MC. Raaijmakers schetst de huidige ontwikkelingen in de behandeling van AML.

NIEUWE BEHANDELOPTIES Het veld van AML is momenteel erg beweeglijk. Er is een lijst van nieuwe middelen die momenteel in ontwikkeling zijn voor AML en volgens Raaijmakers zullen zij waarschijnlijk binnenkort een plek gaan innemen in het behandellandschap. “Ten eerste heb je targeted therapie, die zich richt op specifieke mutaties en de consequenties van specifieke genetische veranderingen in een leukemiecel. Dit wordt ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Momenteel lopen hierbij 2 middelen voorop bij AML: de FLT3-remmers, zoals midostaurine (huidige standaardzorg bij AML) en gilteritinib (bij R/R AML), en IDH1/IDH2-remmers, zoals enasidenib en ivosidenib (bij R/R AML). Voor beide groepen remmers wordt nu in studieverband gekeken of deze middelen in combinatie met intensieve chemotherapie meerwaarde hebben. Omdat gilteritinib een krachtigere en specifiekere FLT3-remmer is dan midostaurine, wordt daarnaast ook gilteritinib als eerstelijnsbehandeling bij AML vergeleken met midostaurine.”

VEELBELOVENDE MIDDELEN Raaijmakers noemt nog een aantal middelen die momenteel in ontwikkeling zijn. “Venetoclax, een BCL2-remmer, laat in combinatie met demethylerende middelen of laaggedoseerde Ara-C veelbelovende resultaten zien bij patiënten die niet fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie. Ik verwacht dat deze combinatie in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen bij deze groep patiënten. Daarnaast is er een klinische HOVON-AMLSG-studie in ontwikkeling, waarin de waarde van toevoeging van venetoclax aan standaard remissie-inductie chemotherapie bestudeerd zal worden. Verder is er een liposomale versie van de standaard chemotherapie beschikbaar gekomen (CPX-351, Vyxeos). Dit is effectief gebleken bij met name therapie-gerelateerde AML en AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen (AML-MRC), subgroepen van AML met een relatief slechte prognose. Gemtuzumab, een CD33-gericht middel dat gekoppeld is aan toxine, heeft tevens effectiviteit laten zien bij AML met ‘core binding factor’. Glasdegib remt de Hedgehog-signalerings-route en is effectief gebleken bij ouderen (>75 jaar) met AML die geen chemotherapie konden krijgen. Tot slot zullen dit jaar tijdens de ASH in Orlando de veelbelovende resultaten van orale azacitidine als onderhoudstherapie na intensieve chemotherapie bij AML worden gepresenteerd. Deze benadering leidt tot een significante verlenging van de overleving. We zouden op termijn moeten zien hoe we deze middelen kunnen inpassen in ons armentarium voor de behandeling van AML in Nederland en binnen de HOVON.”

ERFELIJKE PREDISPOSITIE Bij de behandeling van AML is het onderkennen van erfelijke aanleg van toenemend belang. Bij 5–10% van de AML-patiënten speelt genetische predispositie een rol. “Dit percentage neemt toe”, vertelt Raaijmakers. “Er is een aantal vlakken waar de diagnose erfelijke predispositie een direct belang heeft in de behandeling. Dat zit met name in de hoek van allogene stamceltransplantatie (alloSCT). AlloSCT heeft een belangrijke rol in de behandeling van AML. Patiënten die we kunnen transplanteren, transplanteren we, omdat we denken dat dat – zeker voor de groepen met een slechte prognose – de enige goede kans is op genezing. Als een patiënt echter een erfelijke aanleg heeft, dan heeft dat consequenties voor alloSCT. De eerste consequentie is de indicatiestelling voor alloSCT. Bij een patiënt met een relatief gunstige prognose lijkt autologe SCT soms ook een optie. Indien de patiënt een genetische predispositie heeft, zou je echter met deze autologe transplantatie diezelfde mutatie weer terug transplanteren in de patiënt. Ondanks de gunstige kenmerken van AML, dien je dan toch een alloSCT te overwegen. Ten tweede is het bij alloSCT van belang om goed te kijken naar de donor. In eerste instantie kijken we naar familieleden, maar bij erfelijke aanleg kan een dergelijke donor alleen worden gebruikt als uitgesloten kan worden dat de erfelijke aanleg ook aanwezig is bij het familielid. Tot slot kan het een rol spelen in de conditionering voor alloSCT. Bij sommige predispositiesyndromen is er een extra gevoeligheid voor chemotherapie of radiotherapie, waardoor deze patiënten een grotere kans hebben op infecties en secundaire maligniteiten.”

Raaijmakers vertelt dat erfelijke aanleg ook van belang kan zijn voor het stellen van een goede diagnose van hematologische (preleukemische) aandoeningen en voor de monitoring van patiënten. “Als er sprake is van beenmergfalen of lage bloedwaarden, kan worden gedacht aan andere vaker voorkomende ziekten, zoals immuun trombocytopenie of immuungemedieerde aplastische anemie, maar soms kan het ook het gevolg zijn van een erfelijke aandoening. Als daar niet aan wordt gedacht, dan slaan de ingezette behandelingen ook niet aan. Tot slot is erfelijke predispositie ook van belang voor de surveillance van patiënten, omdat ze een grotere kans kunnen geven op leukemie, maar soms ook op andere tumoren. Surveillance is bewezen effectief in het voorkomen van sterfte in bepaalde predispositiesyndromen.”

JUISTE BEHANDELING VOOR DE JUISTE PATIENT Door alle nieuwe ontwikkelingen wordt de uitdaging om de juiste behandeling voor de juiste patiënt te kiezen steeds groter. Raaijmakers noemt een aantal handvatten die gebruikt worden om dit zo goed mogelijk te doen: “Als eerste probeer je te bepalen of iemand intensieve chemotherapie kan verdragen of niet. De patiënt is dus fit of niet fit voor chemotherapie. Als iemand fit is, dan heeft intensieve chemotherapie de voorkeur. Dit bestaat altijd uit 2 remissie-inductiekuren van Ara-C en daunorubicine. Over het algemeen is dit echter niet voldoende om iemand te genezen. Daarom is er nog een consolidatiebehandeling nodig, die bestaat uit een autologe SCT, eventueel een derde chemokuur, of alloSCT. Deze keuze wordt bepaald op basis van genetische kenmerken volgens de ELN 2017 risicoclassificatie, aangevuld met klinische parameters, zoals minimale restziekte, de aanwezigheid van hyperleukocytose bij diagnose en de respons op de eerste kuur van de intensieve chemotherapie.” Bij patiënten die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie zijn de mogelijkheden beperkter. “Deze patiënten kun je behandelen met demethylerende therapie, zoals azacitidine of decitabine, eventueel met daarbij laaggedoseerde subcutane Ara-C. Daarnaast kan voor een palliatief beleid worden gekozen.”

MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK Nu de doelgerichte therapie aanwezig is voor FLT3-mutaties en er binnen de HOVON ‘front-line’ studies lopen voor FLT3– en IDH1/2-mutaties, is het van belang om snel te weten of patiënten deze mutatie hebben. “Dit betekent dat in de huidige praktijk bij een nieuwe patiënt met AML, die in aanmerking komt voor intensieve chemotherapie, direct een informed consent voorgelegd wordt om te testen voor deze mutaties”, benadrukt Raaijmakers. “Als er inderdaad een FLT3– of IDH1/2-mutatie aanwezig blijkt te zijn, kan de patiënt nogmaals informed consent geven om geïncludeerd te worden in een HOVON-studie. Het bepalen van deze mutatiestatus wordt voor alle HOVON-studies centraal gedaan in het Erasmus MC. We zorgen er dan ook voor dat de uitslag altijd binnen 2 tot 3 dagen bekend is.”

VERANDERINGEN DOOR ONTWIKKELINGEN De overlevingsuitkomsten van AML-patiënten worden steeds beter. “Dat komt zeker niet alleen maar door de ontwikkeling van nieuwe middelen, maar is ook een gevolg van betere ondersteunende zorg en betere transplantaties”, verklaart Raaijmakers. “Aan de andere kant zie je wel degelijk dat nieuwe inzichten in de biologie van AML leiden tot betere farmacologische modulatie en betere uitkomst voor patiënten, met midostaurine bij patiënten met een FLT3-mutatie als belangrijk voorbeeld.”

UITDAGINGEN VOOR DE TOEKOMST Alle nieuwe ontwikkelingen brengen ook weer nieuwe uitdagingen voor de toekomst met zich mee. Grote uitdagingen blijven bestaan voor de behandeling van ouderen (de grootste groep AML-patiënten) en genetische subtypen, waarvan bekend is dat ze veelal onvoldoende reageren op de huidige standaard remissie-inductie chemotherapie. “Sommige patiënten die nu intensieve chemotherapie krijgen, zouden mogelijk net zo goed af kunnen zijn met andere therapievormen, die momenteel worden voorbehouden aan patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie. Hier zou je kunnen denken aan demethylerende middelen, al dan niet in combinatie met venetoclax, zoals effectief is gebleken bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Als je patiënten op een mildere manier kunt behandelen met minder bijwerkingen, maar met dezelfde uitkomst ten aanzien van de controle van de ziekte, dan is dat echt een verbetering.”

Raaijmakers: “Doordat we steeds meer te weten krijgen over AML ontstaan er steeds meer subgroepen. AML is al een relatief zeldzame aandoening, maar de groepen patiënten worden ook steeds kleiner. Een van de grote uitdagingen is dat we hierdoor genoodzaakt zijn met elkaar samen te werken in nog groter internationaal verband. Het is immers heel lastig om goede studies uit te voeren met kleine groepen AML-patiënten. Een andere uitdaging is dat er wereldwijd toch nog wel verschillen zijn in behandeling. Als we in de toekomst meer gaan samenwerken, zullen we erover moeten nadenken hoe we de behandelingen homogeen kunnen maken. Dan wordt ook de interpretatie van resultaten eenvoudiger.” Raaijmakers sluit af met de wens om de nieuwe behandelopties voor AML-patiënten nog sneller goedgekeurd te krijgen. “Tot slot moeten we proberen om effectiever trials uit te voeren en sneller tot resultaten te komen. Dit vergt aanpassingen op alle fronten, waarbij je kunt denken aan aspecten als de gekozen eindpunten, de organisatie van de klinische trials en de samenwerking met de farmaceutische industrie.”

Referenties

1. Tchekmedyian R, Elson P, Gerds AT, et al. Analysis of outcomes of patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated in randomized clinical trials. Blood 2016;128(22):4000.

2. Kindler T, Lipka DB en Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years. Blood 2010;116:5089–5102.

3. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017;377:454–464.

4. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381(18):1728–1740.

5. Medeiros BC, Fathi AT, DiNardo CD, et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in myeloid malignancies. Leukemia 2017;31(2):272–281.

6. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017;130(6):722–731.

7. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386–2389.

Therapeutische drug monitoring binnen de hematologie

Therapeutische drug monitoring (TDM) wordt gebruikt om de concentratie van een bepaald geneesmiddel in het bloed te meten, zodat de dosering van dit middel kan worden bijgestuurd. Momenteel wordt TDM ingezet bij middelen als antibiotica, immunosuppressiva, antiretrovirale middelen en tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s) om de actuele concentratie van het middel in het lichaam te bepalen.^1,2

FARMACOKINETISCHE VERSCHILLEN De farmacokinetiek van geneesmiddelen is bij iedere patiënt anders. Dit hang onder andere af van genetische (snelle en langzame ‘metabolizers’), fysiologische (leeftijd), pathologische (nier- of leverfalen) en omgevingsfactoren (voeding). Hierdoor kan dezelfde dosering van een geneesmiddel per patiënt resulteren in een verschillende plasmaconcentratie van dit middel, waardoor er tussen patiënten ook variatie zit in de therapeutische respons en het voorkomen van bijwerkingen.³

TYROSINEKINASEREMMERS Oncolytica hebben een smal therapeutisch spectrum tussen effectiviteit en toxiciteit, waarbij er ook een associatie is tussen plasmaconcentraties en een therapeutisch of juist toxisch effect. Daarnaast is er veel variabiliteit tussen oncologische patiënten. Bovendien is er vaak sprake van geneesmiddeleninteracties doordat er meerdere ziektebeelden tegelijkertijd optreden. Dit alles maakt oncolytica bij uitstek goede kandidaten voor TDM.² TKI’s vormen een klasse van doelgerichte therapie die wordt toegepast binnen de oncologie. De bekendste TKI is imatinib voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).^4,5 De mediane plasmaconcentratie van imatinib is bij steady-state hoger gebleken bij patiënten met een ‘major molecular response’ (MMR) vergeleken met patiënten zonder MMR.⁶ Deze bevinding suggereert dat TDM hier nuttig zou kunnen zijn voor het optimaliseren van de behandeling. Vervolgens werd onderzocht of TDM daadwerkelijk het therapeutisch effect kon vergroten. Hieruit bleek dat de MMR na 12 maanden bij significant meer patiënten werd bereikt als TDM werd toegepast (63%) vergeleken met patiënten die werden behandeld met standaardtherapie zonder aanpassingen van de dosering (37%, p=0,031).⁷ Steeds meer studies suggereren bovendien dat het toepassen van TDM, ondanks de aanvankelijke financiële investering, uiteindelijk resulteert in een hogere kosteneffectiviteit vergeleken met het gebruiken van een standaarddosering voor iedere patient.⁸

MEER ONDERZOEK NODIG Daarnaast hebben meerdere klinische studies aangetoond dat TDM toegepast kan worden bij verschillende andere TKI’s, zoals pazopanib, tamoxifen, everolimus en sunitinib.^9,10 Gerandomiseerde klinische studies zijn nu nodig om te bevestigen dat TDM een significant voordelig effect heeft op klinische uitkomstmaten, zoals progressievrije overleving en algemene overleving, voordat TDM universeel kan worden geïmplementeerd als standaardzorg voor oncologische patiënten die worden behandeld met TKI’s.

In gesprek met:

Dr. Birgit Koch

klinisch farmacoloog, Erasmus MC

Dr. Birgit Koch is ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. In het laboratorium van de apotheek, een van de grootste laboratoria van Nederland, houdt zij zich bezig met TDM en toxicologie.

Koch legt het belang van TDM uit. “De afgelopen tijd is er steeds meer onderzoek gedaan, waaruit is gebleken dat één dosering voor alle patiënten, het principe van ‘one dose fits all’, echt niet meer van deze tijd is. We moeten veel meer toe naar geïndividualiseerde therapie. TDM is een mooi hulpmiddel om die therapie steeds meer te optimaliseren, zodat je een zo goed mogelijke balans krijgt tussen effectiviteit en een zo laag mogelijke toxiciteit.”

Het is volgens Koch heel logisch om te stellen dat niet iedereen dezelfde dosering nodig heeft. “Iedere patiënt is anders met een ander genetisch profiel, ander medicatiegebruik, ander gedrag en een andere leefwijze. Alle factoren die hierbij een rol spelen, zoals leeftijd, geslacht, gewicht en metabolisme, moeten worden meegenomen om een zo goed mogelijke dosering te krijgen. Met TDM kun je de dosering tussentijds bijstellen om dit zo optimaal mogelijk te houden. Dat is vooral van belang bij geneesmiddelen waarvan het effect niet direct te meten is en waarbij de klinische uitkomst dus pas later naar voren komt.” Koch legt uit dat TDM hier een soort voorspeller van deze respons kan zijn. “De basis van TDM is gebaseerd op een farmacokinetisch model, waarbij ook het effect van de medicatie is toegevoegd. Zo weet je dat bij een bepaalde spiegel een bepaald effect te verwachten is. Als je dat weet, kan dit worden geëxtrapoleerd naar effecten of bijwerkingen op termijn. Daar kun je dan vervolgens op monitoren en je dosering bijsturen om bepaalde bijwerkingen te voorkomen of het effect te optimaliseren. Zo kan sneller een adequate dosering met een goede respons worden bereikt.”

Een andere toepassing waarbij TDM wordt ingezet is het meten van therapietrouw. Een te lange ontrouw aan therapie, die niet wordt gesignaleerd, is niet wenselijk. “Er zijn veel mensen die hun medicatie niet goed gebruiken. Dan kan TDM worden gebruikt om te meten of iemand wel zijn medicatie heeft ingenomen. Als dat niet zo blijkt te zijn, kunnen er allerlei manieren worden aangegrepen om dat toch te verbeteren. Daarnaast kun je bij gebruik van meerdere medicijnen met behulp van TDM ervoor proberen te zorgen dat patiënten zo min mogelijk last hebben van interacties. Tot slot wordt TDM ook wel eens gebruikt om stollingsfactoren beter te doseren.”

In het Erasmus MC wordt TDM vooral toegepast bij ondersteunende therapieën, zoals antivirale middelen, antifungale middelen en antibiotica.

“We hebben hier met name immuungecompromitteerde patiënten. Juist dan willen we dat de therapie zo goed mogelijk wordt gegeven, zodat deze patiënten in ieder geval geen bacteriële of virale infectie krijgen. Een andere groep middelen waarbij we TDM toepassen zijn de oncolytica, zoals TKI’s. Daarbij kijken we naar de effectiviteit van de therapie binnen de hematologie.” Van een aantal TKI’s, zoals imatinib, is aangetoond dat er bij bepaalde indicaties een specifieke spiegel behaald moet worden om effectiviteit te kunnen zien. Koch geeft aan dat het van belang is dit in de praktijk dan ook goed uit te voeren. “Ik merk soms bij hematologen dat zij een beetje terughoudend zijn, omdat het misschien niet goed uitgezocht is of omdat het een dure toepassing is. In de praktijk vallen de kosten van TDM mee, vooral als het doelmatig wordt ingezet. Echter, het uitvoeren van goed onderzoek naar het effect van TDM moet nog meer en beter. We doen dit graag, juist omdat het als een tool gebruikt kan worden om de patiënt extra te monitoren. Het zou veel meer moeten worden ingezet. Er komen ook steeds meer geneesmiddelen aan het licht waarbij er toch een relatie blijkt te zijn tussen de spiegel en het effect. Het is dan zonde als TDM achterwege wordt gelaten vanwege bijvoorbeeld de kosten. Als met TDM voorkomen kan worden dat iemand minder goed reageert of last krijgt van bijwerkingen of infecties, moet het gewoon worden toegepast.”

Volgens Koch ligt de focus de afgelopen jaren heel veel op nieuwe middelen, die vrij duur zijn. Daar mag van haar verandering in komen. “Het optimaliseren van de bestaande middelen en het beter nadenken over de optimale dosering voor elke individuele patiënt heeft zeker ook een toegevoegde waarde. De focus mag zich van mij meer die kant op richten. Soms staat zelfs in de richtlijnen dat er spiegels moeten worden gemeten, maar toch is men daar in de praktijk nogal terughoudend in. Dat is wel jammer. Vooral als de meerwaarde al is aangetoond, dan vind ik het essentieel dat dit ook in de praktijk wordt toegepast.”

Voor de toekomst moeten er daarom nog wel een aantal dingen gebeuren om TDM nog beter te kunnen toepassen, legt Koch uit. “De apparatuur moet beter voor handen zijn, zodat je vaker sneller resultaat kan krijgen. Nu moeten we soms veel te lang wachten op een uitslag. Het zou vriendelijker moeten worden voor de arts. We zouden ook steeds meer thuis moeten monitoren, zodat patiënten niet per se naar de polikliniek hoeven te komen. Dan wordt het ook patiëntvriendelijker. Als laatste zou ik niet alleen in het bloed willen meten, maar ook op de plek waar het daadwerkelijk zijn toepassing heeft. Zo zou ik bijvoorbeeld bij een infectie ook echt op de plek van infectie willen meten in plaats van alleen in het bloed. Ook al is de blootstelling in het bloed goed, dan kan het op de plek van infectie alsnog heel anders zijn. Daar zou nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden.”

Referenties

1. McLeod HL. Therapeutic drug monitoring opportunities in cancer therapy. Pharmacol Ther 1997:74;39–54.

2. Yu H, Steeghs N, Nijenhuis CM, et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors: Focus on the pharmacokinetic targets. Clin Pharmacokinet 2014; 53:305–325.

3. Mathijssen RH, de Jong FA, Loos WJ, et al. Flat-fixed dosing versus body surface area based dosing of anticancer drugs in adults: Does it make a difference? Oncologist 2007;12:913–923.

4. Arora A en Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 2005;315:971–979.

5. Josephs DH, Fisher DS, Spicer J, et al. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors: Implications for therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit 2013;35:562–587.

6. Picard S, Titier K, Etienne G, et al. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia. Blood 2007; 109:3496–3499.

7. Rousselot P, et al. Personalized daily doses of imatinib by therapeutic drug monitoring increase the rates of molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia. Final results of the randomized OPTIM imatinib study. Blood 2015;126(23):133.

8. Kim K, Walker B, McMillin GA, et al. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring for imatinib administration in patients with chronic myeloid leukemia. Value in Health 2018;21:S125–S126.

9. Salamone S, Becker R, Padula W, et al. The cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring of generic imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Gepresenteerd tijdens ASH 2017.

10. Verheijen RB, Yu H, Schellens JHM, et al. Practical recommendations for therapeutic drug monitoring of kinase inhibitors in oncology. Clin Pharmacol Ther 2017;102(5):765–776.

Responsmonitoring en mutatieanalyse bij CML

De komst van diverse tyrosinekinaseremmers heeft de prognose van patiënten met chronische myeloïde leukemie sterk verbeterd. Een voorwaarde voor een langdurige onderdrukking van de ziekte is wel dat deze goed gemonitord wordt en dat er bij resistentie tegen de gebruikte TKI een mutatieanalyse wordt uitgevoerd. Dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht vertelt meer over responsmonitoring bij chronische myeloïde leukemie.

In gesprek met:

Dr. Peter Westerweel

internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis

HET METEN VAN BEHANDELRESULTATEN De criteria over wat een goed behandelresultaat is bij chronisch myeloïde leukemie (CML) zijn in de afgelopen decennia aangescherpt. Vroeger was het bereiken van een complete hematologische respons reden om te spreken van een geslaagde behandeling. Enige tijd later werd een complete cytogenetische respons gebruikt als maat voor succes.

Sinds het beschikbaar komen van effectieve medicijnen voor CML, zoals tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitors’, TKI’s), zijn echter zowel de hematoloog en de patiënt nu pas tevreden als er sprake is van een (langdurige) moleculaire respons. “De moleculaire respons op de behandeling bepalen we aan de hand van de afname van hoeveelheid BCR-ABL, het transcript voor het kenmerkende fusie-eiwit bij CML”, vertelt Westerweel. Die hoeveelheid BCR-ABL wordt bepaald met behulp van een kwantitatieve PCR-test. Deze meet de hoeveelheid messenger RNA voor het BCR-ABL-eiwit in het bloed. “Om te kunnen spreken van een optimale respons moet volgens de richtlijn de hoeveelheid BCR-ABL binnen 3 maanden na start van de behandeling met de TKI onder de 10% zijn gezakt,” legt Westerweel uit, “waarbij 100% een internationaal vastgestelde hoeveelheid BCR-ABL is.”¹ Om vervolgens van een optimale respons te kunnen blijven spreken, moet volgens de richtlijn 1 jaar na de start van de behandeling de hoeveelheid BCR-ABL onder de 0,1% zijn en daarna blijven. Dat laatste niveau heet ook wel een ‘major molecular response (MMR).”

“Zolang de hoeveelheid BCR-ABL onder deze vastgestelde limieten blijft, is het meten van de moleculaire respons voldoende om het effect van de behandeling te monitoren”, stelt Westerweel. “Komt de hoeveelheid BCR-ABL op enig moment boven deze limieten uit, dan spreken we van een ‘waarschuwing’ of zelfs ‘falen van de behandeling’, afhankelijk van hoe sterk de BRC-ABL-waarden boven de limiet uitkomen. Het eerste dat er dan moet gebeuren is het controleren van de therapietrouw en het meten van de bloedspiegels van de TKI bij de patiënt”, legt Westerweel uit. “Een te lage bloedspiegel kan wijzen op therapieontrouw, maar het kan ook een gevolg zijn van een suboptimale opname uit de darm of van een afwijkende snelheid van het metaboliseren van de TKI door de patiënt. In dat laatste geval kun je proberen alsnog een voldoende hoge bloedspiegel te bereiken middels een dosisaanpassing.”

MUTATIEANALYSE Indien ook bij een optimale bloedspiegel van de TKI een goede respons uitblijft of de hoeveelheid BCR-ABL op een gegeven moment weer toeneemt, dan is het volgens Westerweel nodig een mutatieanalyse uit te voeren. “CML-cellen kunnen mutaties oplopen in het BRC-ABL-gen, waardoor ze ongevoelig worden voor een bepaalde TKI. Onder aanhoudende druk van de behandeling met de TKI waartegen ze ongevoelig zijn geworden, kunnen deze cellen uitgroeien tot een dominante kloon met als gevolg dat de hoeveelheid BCR-ABL weer stijgt. Via een mutatieanalyse kun je erachter komen of de tumorcellen inmiddels een mutatie bevatten die hen ongevoelig maakt voor de behandeling met een specifieke TKI. Die TKI moet dan niet meer worden ingezet bij de behandeling.” Deze mutatieanalyse gebeurt in de standaard klinische diagnostiek met behulp van zogeheten Sanger-‘sequencing’. Diverse centra beschikken tegenwoordig ook over de new generation sequencing (NGS) techniek, die circa 5 keer zo gevoelig is. Hiermee kunnen al in een lagere concentratie – dus eerder in de tijd – subklonen van CML-cellen met een mutatie die resistentie tegen een bepaald TKI hebben, opgespoord worden. Westerweel: “Het is tot op heden echter nog niet aangetoond dat het eerder opsporen van resistente subklonen ook daadwerkelijk klinische meerwaarde heeft. Overigens is de aanbeveling om bij CML-patiënten bij wie de ziekte zich bij diagnose al in de acceleratie- of blastenfase bevindt, meteen een mutatieanalyse uit te voeren. In deze fase van de ziekte is veel vaker sprake van mutaties in de TKI die leiden tot resistentie. Bij chronisch CML ontstaan resistente celklonen bijna altijd pas onder druk van de eerstelijnsbehandeling met een TKI.”

ACTIEF MONITOREN Bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CML in de chronische fase gaat (in Nederland) momenteel doorgaans de voorkeur uit naar een behandeling met imatinib. “De reden daarvoor is dat we met dit middel al veel klinische ervaring hebben, dat imatinib een gunstig bijwerkingenprofiel heeft en de aanzienlijk lagere kosten van imatinib ten opzichte van andere TKI’s”, verklaart Westerweel. “Wel maakt deze aanpak de kans op het ontstaan van mutaties, en dus uiteindelijk verlies van respons en progressie naar de acceleratie- en blastfase, groter vergeleken met eerstelijnsbehandeling met een TKI van de tweede of derde generatie. Dat betekent dat het bij eerstelijnsbehandeling met imatinib heel belangrijk is de ziekte strikt en actief te blijven monitoren op de manier zoals we eerder bespraken. Immers, bij de helft van de patiënten bij wie ziekteprogressie optreedt onder behandeling met imatinib, gebeurt dit al in het eerste jaar van behandeling. Helaas zagen we enkele jaren geleden in een onderzoek in de Nederlandse dagelijkse praktijk dat bij toename van de hoeveelheid BCR-ABL of falen van de eerstelijnsbehandeling in ongeveer tweederde van de gevallen geen mutatieanalyse werd uitgevoerd.

Er werd blind gekozen voor een tweedegeneratie TKI. Afhankelijk van de mutatie die is opgetreden kunnen de CML-cellen ook resistent zijn voor een tweedegeneratie TKI. Zonder mutatieanalyse weet je niet of de cellen ook resistent zijn tegen de gekozen tweedegeneratie TKI. Daardoor is de kans dus groot dat je de patiënt opnieuw gaat behandelen met een onwerkzaam medicament, met als gevolg een hoge kans op verdere ziekteprogressie en onnodige blootstelling van de patiënt aan de bijwerkingen van dit medicament. Het is daarom altijd noodzakelijk om bij een overstap naar een tweedeof derdelijns TKI vanwege falen van de behandeling eerst een mutatieanalyse te verrichten.”