dr. E. Nur

Protonpompremmers in de behandeling van secundaire hemochromatose bij erfelijke bloedarmoedes: een fase III placebogecontroleerde gerandomiseerde ‘cross-over’ klinische studie

SAMENVATTING

IJzerstapeling is een ernstige complicatie van erfelijke bloedarmoedes. Behandeling met ijzerchelatoren wordt bemoeilijkt door bijwerkingen, hoge kosten en beperkte beschikbaarheid in juist de landen met een hoge prevalentie van erfelijke bloedarmoedes. In deze fase III gerandomiseerde placebogecontroleerde studie ontvingen volwassen patiënten met niet-transfusie-afhankelijke erfelijke bloedarmoedes met milde tot matige ijzerstapeling esomeprazol en placebo gedurende 12 maanden in een ‘cross-over design’. Het primaire eindpunt was verandering van het leverijzergehalte vastgelegd met MRI. In totaal werden 30 deelnemers geïncludeerd in de studie. Behandeling met esomeprazol resulteerde in een statistisch significante vermindering van het leverijzergehalte; de afname was 0,55 mg Fe/g dw groter dan na behandeling met placebo (95%-BI 0,05–1,06; p=0,03). Het mediane leverijzergehalte bij aanvang van esomeprazol was 4,99 versus 4,49 mg Fe/g dw bij aanvang van placebo. Het gemiddelde delta leverijzergehalte na behandeling met esomeprazol was -0,57 (SD 1,20) versus -0,11 mg Fe/g dw (SD 0,75) na behandeling met placebo. Behandeling met esomeprazol werd goed verdragen, de gemelde bijwerkingen waren mild en geen van de patiënten trok zich terug uit de studie vanwege bijwerkingen. Samengevat resulteerde esomeprazol in een significante verlaging van het leverijzergehalte in vergelijk met placebo bij een heterogene groep patiënten met niet-transfusie-afhankelijke erfelijke bloedarmoedes. Vanuit een internationaal perspectief kan dit resultaat belangrijke implicaties hebben, gezien het feit dat protonpompremmers vaak de enige realistische therapie zijn voor veel patiënten die geen toegang hebben tot ijzerchelatoren.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2022;19:325–33)

Curatie voor volwassen patiënten met sikkelcelziekte: allogene stamceltransplantatie met een HLA-identieke of haplo-identieke verwante donor

SAMENVATTING

Recentelijk is allogene stamceltransplantatie voor volwassen sikkelcelpatiënten met een beschikbare HLA-identieke of haplo-identieke verwante donor geïmplementeerd in het transplantatieprogramma van het Amsterdam UMC. In deze bijdrage geven wij een overzicht van de indicaties, conditioneringsschema’s en het behandeltraject van zowel HLA-identieke als haplo-identieke allogene stamcel beenmergtransplantatie bij volwassen sikkelcelpatiënten. De uitkomsten van deze transplantaties en hun effect op immuniteit, orgaanfuncties en kwaliteit van leven worden in het Amsterdam UMC onderzocht in het kader van meerdere wetenschappelijke onderzoeken.

Pyruvaatkinase-activatie door mitapivat (AG-348) bij sikkelcelziekte: de ESTIMATE-studie

SAMENVATTING

Sikkelcelziekte is een ernstige, erfelijke hemoglobinopathie die gepaard gaat met anemie, pijnlijke vaso-occlusieve crisen en orgaanschade. De ESTIMATE-studie is een fase 2-studie met als doel de veiligheid en werkzaamheid van mitapivat bij patiënten met sikkelcelziekte te onderzoeken. Mitapivat activeert en stabiliseert pyruvaatkinase, een enzym betrokken bij het metabolisme van erytrocyten waardoor de intracellulaire hoeveelheid ATP verhoogt en de hoeveelheid 2–3-DPG verlaagt, hetgeen resulteert in een verhoogde zuurstofaffiniteit. Recentelijk zijn de resultaten van de eerste fase 2-studie bij patiënten met pyruvaatkinasedeficiëntie gepubliceerd, waarin mitapivat een goed veiligheidsprofiel had en hemoglobine bij de helft van de patiënten met meer dan 0,6 mmol/l steeg. Ongepubliceerde resultaten (manuscript in voorbereiding) suggereren dat mitapivat het cellulaire metabolisme verbetert en het sikkelen vermindert.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:310-2)

Nieuwe behandelmogelijkheden bij sikkelcelziekte

SAMENVATTING

Sikkelcelziekte kenmerkt zich door chronische hemolytische anemie en recidiverende vaso-occlusie met als gevolg ischemie, inflammatoire respons en hevige pijn. De ziekte leidt tot veel morbiditeit, orgaanschade en een sterk verminderde levensverwachting. In de laatste jaren zijn grote vorderingen gemaakt met de ontwikkeling van nieuwe behandelingen die zich op verschillende aspecten van de ziekte richten, waaronder verhoogde adhesie van erytrocyten en leukocyten aan het endotheel, chronische intravasale hemolyse met daaraan gerelateerde chronische anemie, inflammatie en endotheelactivatie, en oxidatieve stress. Naar verwachting zullen enkele van deze medicamenteuze behandelmogelijkheden op korte termijn beschikbaar komen in de klinische praktijk. Daarnaast is grote vooruitgang geboekt in de mogelijkheid om nu ook volwassen patiënten met sikkelcelziekte te genezen door middel van allogene stamceltransplantatie. Ten slotte worden sinds de rapportage van een succesvolle toepassing van gentherapie bij een jonge patiënt met sikkelcelziekte in maart 2017 grote vorderingen gemaakt met verdere therapeutische toepassing van gentherapie bij sikkelcelziekte. In dit overzichtsartikel wordt een samenvatting gegeven van deze ontwikkelingen.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:154–9)

Hoe behandel ik hemofagocytaire lymfohistiocytose?

SAMENVATTING

Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), ook wel bekend als hemofagocytose, is een levensbedreigende aandoening die wordt gekenmerkt door disfunctie van de cytotoxische T-cellen en ‘natural killer’-cellen resulterend in ongecontroleerde immuunactivatie en weefselschade. Gezien de hoge mortaliteit, vooral bij een onderliggende maligniteit, moet bij verdenking op HLH snel worden gehandeld. Het klinisch beeld is variabel, maar kenmerkt zich door koorts, pancytopenie en splenomegalie. Uitgebreide diagnostiek naar een infectie, auto-immuunziekte of maligniteit (vaak lymfoom) als onderliggende oorzaak is noodzakelijk. Een lymfoom wordt soms pas herkend na herhaalde beeldvorming en weefseldiagnostiek. Hoewel behandeling volgens het pediatrische protocol HLH-94 vaak effectief is, bestaat er een groep patiënten bij wie de behandeling te toxisch is of de ziekte refractair blijkt. Door de zeldzaamheid van het ziektebeeld is weinig onderzoek verricht naar de optimale behan-deling en zijn behandelrichtlijnen veelal gebaseerd op expertopinie. In dit artikel worden aan de hand van een casus de diagnostiek en therapeutische mogelijkheden besproken.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:85–94)

Transfusie-onafhankelijke thalassemie (thalassemie intermedia): een klinische diagnose met majeure complicaties

SAMENVATTING

Transfusie-onafhankelijke thalassemie (thalassemie intermedia) bestaat uit een breed heterogeen klinisch beeld, variërend van een milde anemie tot ernstige orgaancomplicaties, waaronder skeletdeformaties en ijzerstapeling. De variabiliteit in symptomatologie wordt veroorzaakt door een breed scala aan mutaties en combinatie van mutaties die de oorzaak van deze vorm van thalassemie kunnen zijn. De mutaties zijn meestal gelokaliseerd in de bèta-globinegenen, alfa-globinegenen, globineregulatoire elementen of in genen die coderen voor transcriptiefactoren, maar vaak bestaan er meerdere mutaties of kunnen er meerdere kopieën van de alfa-globinegenen bestaan (alfa-gentriplicatie, -quadruplicatie en segmentale duplicatie) die invloed hebben op de presentatie van de thalassemie. Centraal in de pathofysiologie van transfusie-onafhankelijke thalassemie staan de mate van ineffectieve erytropoëse, chronische hemolyse en ijzerstapeling. De behandeling van transfusieonafhankelijke thalassemie bestaat uit ondersteunende maatregelen waaronder sporadische bloedtransfusies, ijzerchelatie en op indicatie splenectomie. Nieuwe middelen die met name de ineffectieve erytropoëse en uitrijping van erytroïde voorlopercellen stimuleren worden momenteel nog in fase 1- en -2-onderzoeken onderzocht. Een uitzondering is luspatercept dat in een fase 3-onderzoek wordt onderzocht.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:10–19)

Uw diagnose?

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2019;16:368–9)