prof. dr. A.P. Kater

HOVON 139: prospectieve multicentrum gerandomiseerde fase 2-studie omtrent de effectiviteit en veiligheid van obinutuzumab, gevolgd door obinutuzumab gecombineerd met venetoclax, gevolgd door standaard venetoclax onderhoud of MRD-gestuurde venetoclax onderhoud bij eerstelijnspatiënten met CLL ongeschikt voor FCR-behandeling

Samenvatting

De HOVON 139 (GIVE-studie: Gazyvaro In combination with VEnetoclax in CLL) is een gerandomiseerde fase 2-studie, waarbij de randomisatie plaatsvindt in de onderhoudsfase. In eerste instantie ontvangen patiënten een pre-inductie met twee kuren obinutuzumab (CD20-antistof) om de hoeveelheid tumorcellen te laten afnemen en daardoor het risico op tumorlysissyndroom (TLS) door subsequente venetoclax (Bcl-2- remmer) te verlagen. Vervolgens worden patiënten gestadiëerd voor het risico op TLS en krijgen zij inductiebehandeling met zes cycli obinutuzumab in combinatie met venetoclax, gevolgd door zes kuren venetoclax monotherapie. Na deze inductiebehandeling worden patiënten, die minstens een partiële remissie hebben bereikt, gerandomiseerd tussen 12 cycli venetoclax onderhoud (groep A) en MRD-gestuurde venetoclax onderhoud (groep B). In groep B wordt de venetoclax gestopt als de patiënt MRD-negatief wordt. Patiënten in groep B die al MRD-negatief zijn op het moment van randomisatie, starten zelfs niet met de venetoclax onderhoudsbehandeling. Het primaire eindpunt is een MRD-negatief beenmerg na 24 (geplande) cycli venetoclax in combinatie met acht kuren obinutuzumab.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:142–8)

Richtlijn ‘Chronische Lymfatische Leukemie’

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2016;13:307-21)

Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfocytair lymfoom

Samenvatting

In dit artikel worden de meest recente ontwikkelingen bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie besproken. De huidige HOVON (‘associated’) studies worden besproken. Tevens worden adviezen gegeven voor diagnostiek en aanvullend onderzoek, keuze van behandeling en indicatie voor kinaseremmers.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2015;12:205–16)

MURANO-studie: venetoclax voor patiënten met recidief of refractaire CLL

Samenvatting

Met de toevoeging van een anti-CD20-antistof aan chemotherapie is de overleving van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) verbeterd, maar zeker de subgroep van patiënten met een deletie 17p en/of een p53- mutatie heeft een sterk verminderde respons. De veelbelovende werking van ibrutinib en idelalisib voor patiënten met CLL heeft de behandeling met name voor de laatste groep sterk verbeterd, maar de langetermijnuitkomst is onzeker door bijwerkingen en mogelijk selectie van resistente klonen. Venetoclax (ook wel GDC-199 of ABT-199) is een selectieve orale Bcl-2-remmer, die in een fase 2-studie bij patiënten met een prognostisch ongunstige CLL een respons van 78% liet zien. De voornaamste bijwerking bij de eerste patiënten die met venetoclax werden behandeld, was een ernstig tumorlysissyndroom, wat na de aanpassing van de startdoseringen (verplichte oplopende titratie in de loop van weken), vrijwel niet meer voorkomt. De MURANO-studie vergelijkt rituximab-venetoclax met rituximab-bendamustine bij patiënten met een recidief of refractaire CLL (na 1–3 voorgaande behandelingen) en zal in 14 centra in Nederland worden uitgevoerd. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2015;12:100–3)

Nieuwe kinaseremmers bij chronische lymfatische leukemie verbreken de interactie met het micromilieu

Samenvatting

In de afgelopen jaren is de kennis over de pathofysiologie van chronische lymfatische leukemie (CLL) sterk toegenomen. Waar in de afgelopen jaren bij verschillende lymfomen mutaties zijn ontdekt die signaleringspaden binnen de cel verstoren, lijken de signaleringspaden bij CLL over het algemeen intact. Activatie van deze paden vindt bij CLL plaats door externe factoren vanuit het micromilieu. Het micromilieu vormt een complex netwerk dat verscheidene stimuli aan CLL-cellen verschaft en is met name gelokaliseerd in secundaire lymfoïde weefsels. Stimulatie van de B-celreceptor, interacties met T-cellen en zogeheten ‘nurse-like’-cellen behoren tot de belangrijkste componenten van het micromilieu. Deze nieuwe inzichten hebben geresulteerd in de ontwikkeling van signaaltransductieremmers waardoor de interactie van CLL met het micromilieu wordt verstoord. De verwachting is dat deze middelen de behandeling van CLL drastisch gaan veranderen. In dit overzichtsartikel zal de rol van signaleringspaden in de pathofysiologie van CLL worden toegelicht.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2014;11:55–62)

Chronische lymfatische leukemie in Nederland: trends in incidentie, behandeling en overleving (1989–2008)

Samenvatting

Wij berekenden trends in incidentie (aantal nieuw gediagnosticeerde patiënten), vroege behandeling en overleving van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) tussen 1989 en 2008, gebaseerd op ‘population-based’ gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie. De incidentie was stabiel bij mannen (5,1 gevallen per 100.000 personen per jaar (=persoonsjaren)), maar nam licht toe bij vrouwen van 2,3 tot 2,5 gevallen per 100.000 persoonsjaren. De incidentie steeg met name bij vrouwen in de leeftijd van 50–64 jaar (van 3,6 tot 4,3 gevallen per 100.000 persoonsjaren).
Over de tijd kregen patiënten minder vaak chemotherapie binnen 6 maanden na diagnose, er was een daling van 29% tot 24% bij mannen en van 25% tot 21% bij vrouwen. De relatieve vijfjaarsoverleving (dit is een benadering van de CLL-specifieke overleving) nam toe van 61% in 1989–1993 tot 70% in 2004–2008 voor mannen, en van 71% tot 76% voor vrouwen. De oversterfte ten gevolge van CLL nam af over de tijd en bleek hoger naarmate patiënten ouder zijn.
Verschillen in incidentie van CLL op basis van geslacht bleven bestaan, maar werden wel kleiner. De incidentie voor vrouwen nam toe in de richting van de stabiele incidentie voor mannen, waarschijnlijk door toegenomen detectie bij vrouwen. De bescheiden toename in overleving is mogelijk onderschat als gevolg van onderregistratie van recentelijk gediagnosticeerde indolente patiënten en het effect met terugwerkende kracht van de introductie van nieuwe therapieën.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2013;10:244–53)

HOVON 109: de effectiviteit en veiligheid van eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie met chloorambucil, rituximab en lenalidomide bij oudere patiënten en patiënten met comorbiditeit; een fase I/II-studie

Samenvatting

Voor oudere (≥65 jaar) en kwetsbare onbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) en behandelindicatie is sinds jaren monotherapie chloorambucil de behandeling van keuze. Dit in tegenstelling tot jongere en fitte patiënten bij wie de behandelmogelijkheden de laatste jaren sterk zijn veranderd, met als gevolg langdurige progressievrije overleving en mogelijk verbeterde totale overleving. Meerdere studies hebben echter aangetoond dat deze behandelregimes, bestaande uit combinatie-immuunchemotherapie, bij oudere en kwetsbare patiënten tot sterk verhoogde toxiciteit leidt. Ondanks duidelijke voordelen van chloorambucil voor deze patiëntengroep is het als monotherapie niet zeer effectief. Hoewel combinatietherapie met rituximab een verbetering op de totale respons laat zien, zijn complete remissies zeer zeldzaam, wat resulteert in een progressievrije overleving van minder dan 2 jaar. Voor de grote groep oudere en kwetsbare CLL-patiënten is duidelijke verbetering van behandelmogelijkheden nodig. In de HOVON 109-studie wordt een combinatie van chloorambucil, rituximab en lenalidomide getest met als hypothese dat deze combinatie van 3 middelen een verdere verbetering van de respons induceert met als gevolg een verlengde progressievrije overleving.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2012;9:197–201)