In een nieuwe studie van Giordano-Attianese en collega’s is een nieuwe chimerische antigeen receptor (CAR) ontworpen, die een veiligere versie van de huidige CAR-T-cel therapie moet vormen. In dit ontwerp is een veiligheidsmechanisme toegevoegd, waardoor de CAR-T-cellen (onomkeerbaar) kunnen worden uitgeschakeld bij ernstige bijwerkingen.

Bij het inzetten van CAR-T-therapie bij bloedkankers ontstaan vaak heftige immuunreacties als het cytokine release syndroom, wat hevige bijwerkingen kan veroorzaken. Het stopzetten van de therapie zou bij deze patiënten een uitkomst kunnen bieden.

Aangrijpingsdomein CAR-T

Een CAR-T-cel bestaat uit drie onderdelen: het externe onderdeel dat antigenen herkent, een intern signaleringsdomein met CD3-zeta wat nodig is om de T-cel te activeren, en een signaleringsdomein van een ander eiwit zoals CD28, wat belangrijk is voor de proliferatie en overleving van de geactiveerde T-cel. Het tweede onderdeel is het punt wat gemodificeerd werd door de onderzoekers.

STOP-CAR-T

Het door hen benoemde ‘STOP-CAR-T’ systeem zorgt ervoor dat het CD3-zeta activatiedomein op één molecuul en het antigeendetecterende domein op een ander molecuul aan elkaar linken, zodat deze samen werken als een eenheid. Om dit spontaan te laten gebeuren werden er twee ongerelateerde eiwitten toegevoegd aan de CAR-T-moleculen, welke binnen de cel spontaan samenvoegden. De aanwezigheid van specifieke kleine moleculen kon deze binding echter voorkomen. Door middel van computermodellen werden de ideale molecuulparen bepaald.

Het STOP-CAR-T systeem werd getest in celculturen met prostaatkankerantigenen en bleek hier net zo goed te werken als traditionele CAR-T-therapieën. Ook het uitzetten van de cellen door te stoppen met het toedienen van de kleine moleculen was succesvol. In de toekomst kan deze CAR-T therapie ook in patiënten worden getest en bij goed gevolg ook als behandeling bij verschillende soorten kanker.

Bron
1. Giordano-Attianese, G., Gainza, P., Gray-Gaillard, et al. (2020). A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy. Nature Biotechnology, 1-7.