Onderzoekers hebben de meest uitgebreide proteoomkaart van kanker tot nu toe samengesteld, met bijna 10.000 eiwitten uit net geen duizend tumoren: The Pan-Cancer Proteome Atlas (TPCPA). Deze doorbraak in de kankerproteomics opent nieuwe wegen voor gepersonaliseerde behandelingen en diagnostiek door eiwitprofielen in plaats van alleen DNA-veranderingen te analyseren. Het baanbrekende onderzoek werd geleid door professor Connie Jimenez van het Amsterdam UMC, locatie VU, in samenwerking met internationale partners. De resultaten zijn gepubliceerd in vaktijdschrift Cancer Cell.
TPCPA biedt een schat aan data die vrij toegankelijk is via http://r2platform.com/TPCPA. Dit maakt het mogelijk voor onderzoekers wereldwijd om nieuwe biomarkers en therapiedoelen te ontdekken. Deze atlas is een belangrijke stap richting betere diagnoses en effectievere therapieën.
De atlas kwam tot stand door een geavanceerde vorm van massaspectrometrie, data-independent acquisition genoemd, waarmee onderzoekers tegelijkertijd de samenstelling, hoeveelheid en moleculaire staat van eiwitten in weefsel kunnen bepalen. Deze parallelle meettechniek biedt een meer nauwkeurige benadering dan eerdere methoden die beperkt waren tot vooraf gedefinieerde doelwitten.
Het onderzoeksteam analyseerde 9.670 eiwitten afkomstig uit 999 primaire tumoren, verspreid over 22 verschillende kankervormen. Tot de onderzochte kankertypen behoren colorectale, lever-, slokdarm- en borstkanker, samen met minder voorkomende vormen zoals sarcomen en hematologische maligniteiten.
De atlas heeft voor elk tumortype de 25 meest interessante eiwitten geïdentificeerd die geschikt zijn voor vervolgonderzoek naar nieuwe therapieën. Bijzonder relevant voor innovatieve behandelingen zijn E3-ubiquitin ligases die sterk tot expressie komen in specifieke tumortypen, waaronder HERC5 bij slokdarmkanker en RNF5 bij leverkanker. Deze enzymen bieden mogelijkheden voor proteolysis-targeting chimera-therapieën die tumoreiwitten kunnen afbreken.
Co-expressieanalyse onthulde 13 modules met onverwachte hub-eiwitten als potentiële medicijnendoelwitten, zoals GFPT1, LRPPRC, PINK1, DOCK2 en PTPN6. Deze bevindingen wijzen op nieuwe aangrijpingspunten voor therapie-ontwikkeling die voorheen over het hoofd werden gezien.
Een gedetailleerde analyse van 195 colorectale kankers identificeerde eiwitmarkers voor RNA-gebaseerde consensus moleculaire subtypes en twee immuunsubtypes met prognostische waarde. Deze classificatie helpt bij het voorspellen van de prognose en kan leiden tot meer gerichte behandelstrategieën. Het onderzoeksteam ontwikkelde een 52-eiwit classificatiesysteem voor colorectale kanker dat robuust presteerde in externe validatie. Dit systeem faciliteert klinische stratificatie en subtype-gerichte interventies.
Een cruciale doorbraak betreft de ontwikkeling van een eiwitsignatuur om de weefseloorsprong van tumoruitzaaiingen te voorspellen. Dit is van groot belang voor de juiste behandeling van patiënten met metastasen, omdat ongeveer 5 procent van de metastasen een onbekende oorsprong heeft. De diagnose ‘primaire tumor onbekend’ gaat gepaard met een zeer slechte prognose. De 75-eiwit kankertype-classifier, afgeleid van de top 25 verrijkte eiwitten voor elk kankertype, presteerde goed in externe validatie, inclusief metastatische datasets.
Ondanks de doorbraken kent de TPCPA beperkingen. Batch-effecten door monsterverwerking in verschillende laboratoria blijven een zorgpunt, hoewel referentiemonsters consistente clustering toonden ongeacht hun oorsprong. Sommige kankertypen hebben kleinere steekproefgroottes, wat vragen oproept over statistische robuustheid. Hoewel de kankerclassifiers veelbelovend waren in externe validaties, is verder testen in grotere, onafhankelijke cohorten essentieel om hun betrouwbaarheid te bevestigen.
Naar boven
