Moleculaire karakteristieken van gemuteerd TP53 AML en hoog-risico MDS

december 2022 Wetenschap Diede Smeets

Dit artikel is onderdeel van de Editor’s Pick acute myeloïde leukemie december 2022, bestaande uit een selectie van klinisch relevante literatuur omtrent AML van de laatste twee jaar. Deze selectie werd gemaakt door de NTVH-literatuurcommissie.
Bekijk hier de gehele selectie.

Omdat er onder de TP53-mutante AML-patiënten en myelodysplastisch syndroom met exces aan blasten (MDS-EB)-patiënten substantiële heterogeniteit is, is het moeilijk om de prognostische impact van deze mutatie in te schatten. Om deze reden is een diepgaande klinische en moleculaire analyse van TP53-gemuteerd AML en MDS-EB uitgevoerd waarmee de moleculaire eigenschappen gedetailleerd in kaart kunnen worden gebracht, en de associatie tussen deze eigenschappen en de overleving kan worden onderzocht.

Om dit te bereiken werd ‘next-generation sequencing’ uitgevoerd op 2.200 AML/MDS-EB-monsters, waarna de allelstatus (mono- of bi-allelisch) van de TP53-mutant, het aantal TP53-mutaties, de grootte van de TP53-mutantkloon, gelijktijdige mutaties, cytogenetica en de TP53-mutant moleculaire minimale restziekte werden beoordeeld. Vervolgens werd de associatie tussen deze eigenschappen en de algehele overleving onderzocht.

Resultaten

Bij 230 (10,5%) patiënten werden TP53-mutaties gedetecteerd waarbij de mediane allelvariantfrequentie 47% was. Bij 174 (76%) patiënten werd een bi-allelische status van de TP53-mutant waargenomen. Bij 49 (21%) patiënten werden meerdere TP53-mutaties geobserveerd en bij 113 (49%) patiënten werden gelijktijdig ook andere mutaties vastgesteld. Deze eerder genoemde moleculaire eigenschappen van gemuteerd TP53 verschilden niet significant tussen de monsters afkomstig van AML- of MDS-EB-patiënten. Patiënten met gemuteerd TP53 vertoonden een ongunstige 2-jaars algehele overleving van 12,8%, zonder verschil in overleving tussen patiënten met AML of MDS-EB. Geen van de onderzochte moleculaire eigenschappen was significant geassocieerd met overleving bij AML- of MDS-EB-patiënten met gemuteerd TP53. Bij de meeste patiënten (73%) bleven de TP53-mutaties tijdens volledige remissie detecteerbaar via diepe sequencing. De detectie van resterende TP53-mutaties was niet geassocieerd met overleving.

Conclusie

Gebaseerd op deze data menen de onderzoekers dat TP53-gemuteerde AML en MDS-EB beschouwd zouden moeten worden als onderscheidend moleculair ziektebeeld.

Referentie

Grob T, Hinai ASAA, Sanders MA, et al. Molecular characterization of mutant TP53 acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome. Blood 2022;139:2347-54.

X