Decennialang was er relatief weinig nieuws te melden op het gebied van de behandeling van hemofilie. De afgelopen jaren heeft zich op dit terrein echter een ware revolutie voltrokken. Vanaf de komst van de factor VIII- en factor IX-preparaten, zo’n halve eeuw geleden, vormt het regelmatig toedienen van deze preparaten de basis van de profylactische behandeling van hemofilie. De dalwaarde van de stollingsfactor moet daarbij zodanig zijn dat er geen spontane bloedingen ontstaan (doorgaans hoger dan 1% stollingsactiviteit). In de praktijk betekent dit voor patiënten met hemofilie twee- of driemaal per week een intraveneuze injectie met (recombinant) factor VIII of IX. Sinds kort zijn de mogelijkheden voor het voorkomen van bloedingen echter uitgebreid met nieuwe medicijnen: stollingsfactoren met een verlengde halfwaardetijd (‘extended half-life’ [EHL]-concentraten), subcutaan toe te dienen producten en gentherapie (waarvan een deel alleen nog in studieverband).
STOLLINGSFACTOREN MET EEN VERLENGDE HALFWAARDETIJD De EHL-producten zijn ontwikkeld door de stollingsfactor te koppelen aan andere moleculen, waardoor de factor hetzij gerecycled wordt in het bloed hetzij langzamer wordt geklaard. Dit maakt dat de halfwaardetijd van de factor VIII EHL-concentraten ongeveer 1,5 maal langer is dan die van factor VIII en de halfwaardetijd van de factor IX EHL-concentraten 3 tot 5 maal langer is dan die van factor IX.1 EHL-concentraten zijn op twee verschillende manieren in de praktijk in te zetten. Bij patiënten met een adequate profylaxe kan met het EHL-concentraat bij een minder frequente toediening – bijvoorbeeld van drie naar twee toedieningen per week – toch dezelfde dalwaarde en dus dezelfde mate van bescherming worden bereikt als met het ‘oude’ product. Anderzijds leidt toedienen van een EHL-concentraat in onveranderde frequentie tot een hogere dalwaarde en daardoor tot een betere profylaxe bij patiënten met regelmatige doorbraakbloedingen. Diverse EHL-concentraten zijn inmiddels door EMA goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar in Nederland.
SUBCUTANE INJECTIE VAN DESIGNERDRUGS De tweede, recente vernieuwing in de profylaxe bij hemofilie betreft de zogeheten designerdrugs. Dit zijn synthetische moleculen die specifiek aangrijpen op de stollingscascade, zoals emicizumab, een bispecifiek antilichaam dat factor IXa en factor X aan elkaar koppelt en de rol van factor VIII nabootst. Bij zowel patiënten met als zonder antistoffen tegen factor VIII leidt een wekelijkse subcutane injectie met emicizumab tot een adequate profylaxe bij mensen met hemofilie A.2,3 Emicizumab is inmiddels door EMA goedgekeurd en commercieel verkrijgbaar. Fitusiran is een synthetisch RNA-molecuul dat de aanmaak van antitrombine blokkeert. Het heeft een zeer lange halfwaardetijd waardoor een maandelijkse injectie volstaat voor een adequate profylaxe bij zowel hemofilie A als hemofilie B.4 Bovendien zijn er nog de subcutaan toe te dienen remmers van ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI), waaronder concizumab, waarvan de fase II-studies gunstige resultaten laten zien.5
GENTHERAPIE Nog grotendeels in het experimentele stadium is tenslotte de gentherapie. Hierbij krijgt de patiënt via een virale vector een intact gen voor factor VIII of factor IX toegediend, waarbij – als de therapie aanslaat – voldoende stollingsfactor wordt aangemaakt om de ziekte op zijn minst te veranderen naar een milde vorm. De uitkomsten van de klinische studies zijn vooralsnog veelbelovend. Bij sommige patiënten treedt zelfs normalisering op van de stollingsfactor.6–8 De vectoren die in deze studies worden gebruikt om het gen in de levercellen te krijgen, zijn zeer laag immunogeen en leiden tot een episomale lokalisatie van de ingebrachte genen waarbij geen integratie in het genoom van de patiënt optreedt, hetgeen de kans op schade aan bestaande genen minimaliseert. Inmiddels zijn diverse fase III-studies naar gentherapie gestart voor hemofilie A en B. Bij goede resultaten is de verwachting dat eind 2020 of begin 2021 registratie zal volgen en deze behandeling beschikbaar zal komen voor patiënten.
In gesprek met:
Prof. dr. Frank Leebeek
internist-hematoloog, Erasmus MC
Prof. dr. Frank Leebeek is internist-hematoloog in het Erasmus MC in Rotterdam. Hij geeft commentaar op de huidige stand van zaken met betrekking tot de behandeling van hemofilie en blikt in de toekomst.
“Het zijn mooie tijden voor de behandelaars van hemofilie, maar nog meer voor de patiënten”, reageert Leebeek op dit overzicht. “De nieuwe therapeutische opties bieden uitzicht op een leven met minder frequente behandelingen of zelfs iets dat begint te lijken op genezing. Minder vaak of zelfs nooit meer toedienen van medicatie betekent voor de patiënt natuurlijk een enorme vooruitgang in de kwaliteit van leven.” Dat wil echter niet zeggen dat er nu niets meer valt te verbeteren en onderzoeken. “De eerste uitdaging is om uit te zoeken welke nieuwe behandeloptie het beste past bij welke patiënt. Het antwoord op die vraag wordt deels bepaald door de indicaties van de nieuwe middelen, maar ook door de eventuele voorkeuren van de patiënt en de kosteneffectiviteit van de nieuwe behandelingen. Zo is gentherapie waarschijnlijk een zeer dure behandeling, maar als de expressie echt langdurig is, zou gentherapie goedkoper kunnen zijn dan een chronische behandeling; zeker bij jonge patiënten. Hier moeten we overigens bij aantekenen dat gentherapie momenteel nog niet getest is bij kinderen.” Leebeek benadrukt dat we niet moeten vergeten dat de ‘reguliere’ therapie met de kortwerkende recombinant stollingsfactoren goed werkt. “De nieuwe behandeling zal daar dus op een of andere manier bovenuit moeten kunnen stijgen, bijvoorbeeld door verbetering van de kwaliteit van leven of een betere kosteneffectiviteit. Daarbij geldt bovendien dat de ervaring met de nieuwe behandelopties momenteel nog te kort is om alle bijwerkingen, met name die op de lange termijn, te kennen.”
 :
De komende jaren zullen de nieuwe behandelopties geleidelijk meer en meer in de dagelijkse praktijk worden ingezet, verwacht Leebeek. “De ervaring die we dan opdoen zal hopelijk voldoende gegevens opleveren om de vraag ‘Welk middel voor welke patiënt?’ beter te kunnen beantwoorden.” Daarnaast verwacht Leebeek de komende jaren nog verdere verbeteringen en/of vernieuwingen in de behandeling van hemofilie. “Bij gentherapie is de uitkomst nu nog erg variabel. Waar bij de ene patiënt de aanmaak van factor VIII op 10% van het normale niveau uitkomt, kan dat bij de volgende patiënt wel 200% zijn. Hopelijk lukt het in de nabije toekomst om de expressie van stollingsfactoren stabieler te krijgen, bijvoorbeeld door gebruik te maken van andere vectoren. Daarnaast zijn de eerste succesvolle proeven met muizen gedaan, waarbij het defect in het gen voor de stollingsfactor met behulp van de CRISPR-cas techniek is gerepareerd. Als dat bij mensen mogelijk wordt, kunnen we hemofilie echt genezen. Het mooie van hemofilie als onderzoeksterrein is dat je de effecten van een nieuwe behandeling snel kunt meten. Al heel snel is te zien of de hoeveelheid stollingsfactor toeneemt in het bloed en of het aantal bloedingen afneemt. Dat maakt dat de effectiviteit van een innovatieve behandeling snel bekend is. Hierdoor weet je al na korte tijd of het inderdaad zinvol is om op de ingeslagen weg door te gaan. ”
Referenties
1. Raso S en Hermans C. Lonoctocog alfa (rVIII-SingleChain) for the treatment of haemophilia A. Expert Opin Biol Ther 2018;18:87–94.
2. Young G, Liesner R, Sidonio RF, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Blood 2018;132:632.
3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz‐Priel I, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have haemophilia A without inhibitors. N Engl J Med 2018;379:811–822.
4. Machin N en Ragni MV. An investigational RNAi therapeutic targeting antithrombin for the treatment of hemophilia A and B. J Blood Med. 2018;9:135–140.
5. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: Phase 2 trial results. Blood. 2019 Aug 23, ahead of publication.
6. Miesbach W, Meijer K, Coppens M, et al. Gene therapy with adenoassociated virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood 2018;131 1022–1031.
7. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high-specific-activity factor IX variant. N Engl J Med 2017; 377:2215–2227.
8. Rangarajan, S, Walsh, L, Lester W, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377:2519–2530.
