Home » Tijdschriftartikelen » NAAR EEN BEHANDELING OP MAAT » Mutaties in MYD88: klinische implicaties bij B-cellymfomen

Mutaties in MYD88: klinische implicaties bij B-cellymfomen

Door:

Er bestaan meer dan 50 verschillende B-cellymfomen. De aanwezigheid van een mutatie in MYD88 kan helpen bij diagnostische classificatie en heeft prognostische waarde.

INDELING LYMFOMEN In haar meest recente indeling van lymfomen onderscheidt de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO) meer dan 50 subtypen B-cel (non-Hodgkin) lymfomen.1 Ten aanzien van agressieve B-cellymfomen wordt door de WHO verder onderscheid gemaakt in onder andere diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en ‘highgrade B-cell lymphomas’ (HGBL). HGBL kenmerkt zich door een agressieve groei en door (meestal) de aanwezigheid van (proliferatiestimulerende en apoptoseremmende) afwijkingen in zowel MYC als BCL2 en/of BCL6. Deze dubbel- of trippelhit HGBLs zijn vaak chemorefractair (zoals bijvoorbeeld voor R-CHOP) en hebben daardoor een inferieure overleving in vergelijking met DLBCLs.2 De aanwezigheid van EBV in DLBCL bij ouderen (>45 jaar) is ook geassocieerd met een slechtere prognose.3 Naast afwijkingen in de genen MYC, BCL2 en BCL6, zijn recentelijk mutaties in het gen MYD88 geïdentificeerd als onafhankelijke oncogene driver van B-cellymfomen.4,5 De prevalentie van MYD88-mutaties in DLBCL is over het algemeen 16%, maar varieert tussen DLBCL-subtype en anatomische locatie. Zo is een hoog percentage MYD88-mutaties beschreven in intravasculair DLBCL (~44%)6, maar ook in andere extranodale DLBCL, zoals primair testislymfoom (~68%), primair centraalzenuwstelsellymfoom (PCNSL, ~61%) en cutane DLBCL leg type (~62%).7,8 De aanwezigheid van mutaties in MYD88 is over het algemeen genomen geassocieerd met een slechtere overleving in vergelijking met DLBCL-patiënten met een wildtype MYD88-gen bij een (standaard)behandeling met (R)-CHOP.9,10

SIGNALERINGSROUTES Gemuteerd MYD88 wordt gezien als een belangrijke driver in B-cellymfomagenese. Zo is MYD88 een biochemische schakel in de signaalroute die proliferatieprikkels overdraagt van de ‘Toll-like’ receptoren en interleukinereceptoren op het membraan van de B-cel via het Bruton’s tyrosine kinase (BTK) en het NF-κB kinase complex, naar de celkern.11 Mutaties in MYD88 - met name de ‘hotspot’ mutatie MYD88L265-leiden tot een continue en versterkte activering van deze signaalroute en daarmee tot ongeremde proliferatie van de B-cel.12 Mutaties in MYD88 komen vaak tegelijkertijd voor met mutaties in CD79B, een andere belangrijke oncogene driver in DLBCL. Een tweede biochemische signaalroute die leidt tot activering en proliferatie van B-cellen is de route die vanaf de B-celreceptor, via BTK en NF-κB kinase complex, naar de celkern verloopt.13 In deze signaalroute vormt het eiwit CD79B samen met CD79A een eiwitcomplex dat het signaal van de geactiveerde B-celreceptor overbrengt naar BTK. Mutaties in het CD79B-gen, zoals Y196, leiden tot een verminderde negatieve feedbackkoppeling op de signaalroute van de B-celreceptor naar de celkern, met als gevolg chronische activering van deze signaalroute.14

DOELGERICHTE THERAPIE De betrokkenheid van MYD88-mutaties bij de genoemde signaalroutes biedt de mogelijkheid B-cellymfomen waarin deze mutaties de belangrijkste oncogene drivers zijn meer gericht te behandelen. Een van de mogelijkheden daarbij is de remming van BTK met ibrutinib. Een fase III-studie heeft inmiddels laten zien dat het toevoegen van ibrutinib aan de standaardbehandeling (R-CHOP) bij DLBCL-patiënten jonger dan 60 jaar de overleving verbetert.15 Studies met ibrutinib als behandeling bij PCNSL laten een responspercentage van 80–85% zien, met name bij patiënten met MYD88 en/of CD79B-mutaties.16,17,18 Een recente fase I-studie laat verder zien dat de combinatie van ibrutinib, lenalidomide en rituximab als behandeling bij patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie goed wordt verdragen met een algeheel responspercentage van 44%.19 Ondanks dat vervolgonderzoek nodig is, is de verwachting dat een BTK-remmer een plaats zal krijgen in de behandeling van DLBCL.

 

In gesprek met:

Dr. Joost Vermaat

hematoloog, LUMC Leiden

Dr. J.S. Vermaat

Bij de classificatie van B-cellymfomen neemt de moleculaire diagnostiek (‘targeted next-generation sequencing’), naast de klassieke morfologie, immunohistochemie en FISH, een steeds prominentere rol in. Een beter begrip van de interacties tussen de verschillende mutaties en translocaties zal in de nabije toekomst resulteren in een betere diagnostische classificatie en prognose en op lange termijn wellicht in behandelstrategieën afgestemd op de individuele patiënt. Vermaat bespreekt in dit interview een aantal voorbeelden van hoe (moleculaire) diagnostiek nu en in de toekomst ingezet kan worden bij patiënten met B-cellymfomen.

Een goed voorbeeld van hoe diagnostiek de behandeling nu al stuurt is de behandeling van patiënten met een dubbel- en tripelhit HGBL. “In Nederland worden deze patiënten – buiten studieverband – voornamelijk behandeld met DA-EPOCH-R, andere DLBCL-patiënten met andere tumorkarakteristieken worden in eerste lijn behandeld met R-CHOP. Verdere moleculaire diagnostiek wordt echter nog niet ingezet om de behandeling te sturen, we staan namelijk echt aan het begin van de interpretatie van mutatieanalyses bij agressieve B-cellymfomen. In het LUMC worden B-cellymfomen sinds een jaar standaard geëvalueerd met een 52-genpanel. Deze moleculaire diagnostiek kan behulpzaam zijn in het onderscheiden tussen verschillende subtypen van B-cellymfomen. Daarnaast kan het ook helpen bij het differentiëren van een ABC- of GCB-subtype van het DLBCL. Bij DLBCL van het ABC-subtype vind je bijvoorbeeld vaker mutaties in MYD88, CD79B en PIM1 terug, terwijl mutaties in EZH2, SGK1, GNA13, STAT3/6 meer voorkomen bij DLCBL van het GCB-subtype. Dit is iets wat ik zeker meeneem bij de counseling van patiënten, omdat bekend is dat patiënten met een GCB-subtype een betere prognose hebben. Patiënten met een ABC-subtype krijgen vaker een recidief; dit lijkt ook te gelden voor DLBCL-patiënten met een TP53-mutatie. Echter, aanvullend onderzoek zal nodig zijn voor het nauwkeuriger vaststellen van de voorspellende waarde van deze mutaties.”

 

“Ik verwacht dat MYD88-mutatieanalyse in de volgende WHO-classificering meegenomen zal gaan worden in de routinediagnostiek, omdat het van prognostische waarde is, maar wellicht ook behandelingen kan gaan sturen.”

 

Er zijn de afgelopen jaren veel studies gepubliceerd over genmutaties die voorkomen bij DLBCL, waaronder mutaties in de genen MYD88, CD79B en TP53. Vermaat vervolgt: “Kennis over de rol die deze genen spelen in de biologische processen zal – samen met de vele nieuwe doelgerichte therapieën die er zijn en gaan komen – kunnen resulteren in een meer individuele behandeling van de patiënt, toegespitst op bepaalde aanwezige moleculaire tumorkarakteristieken. Met de komst van de CAR-T-producten zal dit in eerste plaats met name zijn toepassing vinden in de derdelijnsbehandeling. In de eerste lijn zien we bij 60–65% van de DLBCL-patiënten curatie. Echter valt in eerste lijn ook te overwegen de patiënten met een ongunstig prognostisch tumorprofiel te behandelen met een combinatie van R-CHOP met een specifieke remmer aan de hand van de unieke individuele moleculaire opmaak, ook wel ‘precision medicine’ genoemd. Bij recidiverende ziekte zal wel opnieuw moleculaire diagnostiek ingezet moeten worden, omdat we vaak een selectie van bepaalde clones terugzien.”

“Een voorbeeld van doelgerichte therapie – in klinische studie – is de behandeling met ibrutinib bij patiënten met een recidiverend/refractair DLBCL met MYD88 en/of CD79B-mutaties. Een ander voorbeeld is de studie waarbij ibrutinib in combinatie met lenalidomide en rituximab is gegeven aan patiënten met recidiverend/refractair DLBCL die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. In deze – nog kleine groep patiënten – hebben met name de patiënten met een non-GCB-sub-type baat bij duale remming van de signaaltransductieroute (middels ibrutinib en lenolidomide).”

Concluderend geeft Vermaat aan: “Ik verwacht dat MYD88-mutatieanalyse in de volgende WHO-classificering meegenomen zal gaan worden in de routinediagnostiek, niet alleen voor het verbeteren van subclassificaties van B-cellymfomen, maar ook vanwege de prognostische waarde, en wellicht ook behandelingen kan gaan sturen.”20 De verwachting is dat de komende jaren de moleculaire diagnostiek in toenemende mate een belangrijke plaats in zal gaan nemen in de routinediagnostiek van lymfomen.

 

Referenties

1. Swerdlow SH, et al. Blood. 2016; 127: 2375–2390.

2. Leskov I, et al. Oncogene. 2013; 32: 1066–1072.

3. Lu TX, et al. Sci Rep. 2015; 5: 12168.

4. Ngo V.N., et al. Nature. 2011; 470: 115–119.

5. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.

6. Schrader AMR, et al. Blood. 2018; 131: 2086–2089.

7. Zhou XA, et al. J Invest Dermatol. 2018; 138: 2365–2376.

8. Taniguchi K, et al. Am J Surg Pathol. 2016; 40: 324–334.

9. Yu S, et al. Oncol Lett. 2018; 15: 1707–1715.

10. Vermaat JS, et al. Haematologica Ehead of print. May 2019.

11. Deguine J, et al. F1000Prime Rep. 2014; 6: 97.

12. Ansell SM, et al. Blood Cancer J. 2014; 4 :e183.

13. Knittel G, et al. Eur J Haematol. 2016; 97: 499–510.

14. Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: 88–92.

15. Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019; 37: 1285–1295.

16. Wilson WH, et al. Nat Med. 2015; 21: 922–926.

17. Grommes C, et al. Cancer Discov. 2017; 7:1018–1029.

18. Lionakis MS, et al. Cancer Cell. 2017 Jun 12;31(6):833–843.e5.

19. Goy A, et al. Blood. 2019; 134: 1024–1036.

20. de Groen RAL, et al. Haematologica Ehead of print. 2019 Nov.

Om het volledige artikel te kunnen lezen, heeft u de volgende mogelijkheden:


* (dit is alleen mogelijk voor Medisch Specialisten en artsen in opleiding tot medisch specialist met BIG nr. met voorschrijfbevoegdheid werkzaam binnen de hematologie in Nederland)

Deze PDF is eigendom van NTvH uitgegeven door Ariez B.V. en mag niet elders worden gepubliceerd of gebruikt.
Ontvang ook onze nieuwsbrief per mail: Inschrijven
© 2021 NTVH
X

Deze website gebruikt cookies voor de juiste werking en om de bezoeker de beste gebruikservaring te geven. Wij gebruiken geen cookies om u te volgen voor marketing doeleinden. Klik op de 'Accepteer' knop om hiermee in te stemmen.