Home » Tijdschriftartikelen » Special » Kanker als metabole ziekte

Kanker als metabole ziekte

Door:

Het veld van immuuntherapieën gebaseerd op T-cellen voor de behandeling van kanker is volop in beweging. Checkpointremmers, die de blokkade van het immuunsysteem opheffen, zijn hierin het verst in ontwikkeling. Deze vereisen echter wel dat er αβ T-cellen aanwezig zijn die de tumor antigenen kunnen herkennen. Een andere meer recent ontwikkelde immuuntherapie, die tevens is gebaseerd op αβ T-cellen, is chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie. Deze genetisch gemodificeerde T-cellen hebben opmerkelijke remissiepercentages laten zien bij patiënten die niet reageerden op standaardbehandelingen. Toch heeft ook deze behandeling zijn beperkingen: αβ CAR-T-cellen gaan gepaard met ernstige, soms fatale, bijwerkingen en zijn zeer beperkt inzetbaar bij solide tumoren. Om deze beperkingen te overkomen is er de laatste tijd veel aandacht voor het therapeutisch inzetten van γδ T-cellen in de strijd tegen kanker.

DE EERSTE VERDEDIGINGSLINIE VAN HET IMMUUNSYSTEEM Slechts een klein deel (1–10%) van de T-cellen in ons lichaam zijn γδ T-cellen, maar ze spelen een belangrijke rol bij kanker. De hoeveelheid γδ T-cellen die is geïnfiltreerd in een tumor bleek namelijk de beste voorspeller te zijn voor een gunstige prognose bij patiënten met melanoom en maagkanker.1,2 In tegenstelling tot αβ T-cellen maken γδ T-cellen onderdeel uit van de eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem.3 Hierdoor zijn zij reeds voorgeprogrammeerd om cellen die een met kanker geassocieerde transformatie ondergaan te lokaliseren en te vernietigen. Doordat deze T-cellen vroege veranderingen van cellen die veranderen in tumorcellen kunnen detecteren, vormen γδ T-cellen de eerste lijn van de kanker immuunsurveillance. Ze kunnen al snel in actie komen, wanneer er nog weinig mutaties zijn, maar er al wel initiële metabole veranderingen in de cel hebben plaats gevonden.4 Over het algemeen hebben γδ T-cellen krachtige cytotoxiciteit, die onafhankelijk is van tumor geassocieerde (neo)antigenen, gericht tegen een groot aantal hematologische en solide tumoren met behoud van normaal weefsel. Daarnaast zijn allogene γδ T-cellen in het algemeen niet alloreactief, waardoor zij geen graft-versushost-disease veroorzaken.4,5 Daarom worden er steeds meer onderzoeken gedaan met γδ T-cellen in het kader van allogene hemato-poïetische stamceltransplantatie.6

BETER BEGRIP VAN γδ T-CELLEN ALS IMMUUNTHERAPIE NODIG Hoewel meerdere dierexperimenten de beschermende rol van γδ T-cellen in kankermodellen hebben aangetoond,7,8 is het exacte mechanisme achter tumorspecifieke γδ T-cellen nog niet helemaal doorgrond. Afhankelijk van het type tumor micro-omgeving waarin zij zich begeven, kunnen γδ T-cellen tumorprogressie remmen of juist stimuleren.8 Daarom kunnen γδ T-cellen tegenstrijdige effecten teweegbrengen in verschillende tumortypes.2,9 Immuuntherapieën gebaseerd op γδ T-cellen kunnen worden ingedeeld in 2 categorieën: via activatie of via expansie. Bij de eerste worden γδ T-cellen in vivo gestimuleerd door systemische toediening van fosfoantigenen of nitrogeen bevattende bisfosfonaten (N-bis). Bij de tweede categorie worden γδ T-cellen vanuit mononucleaire cellen uit het perifere bloed ex vivo uitgebreid middels synthetische fosfoantigenen of N-bis, waarna de gekweekte γδ T-cellen worden toegediend aan de patiënt. Tot nu toe hebben klinische studies met γδ T-cellen kunnen aantonen dat deze behandeling goed verdraagzaam is, maar de effectiviteitsuitkomsten zijn met een gemiddeld responspercentage van slechts 21% vooralsnog niet heel overtuigend.9,10 Huidige studies richten zich daarom met name op het vergroten van deze effectiviteit en het beter begrijpen van de onderliggende werkingsmechanismen.11–13

 

In gesprek met:

Dr. Jos Melenhorst

Adjunct Associate Professor, University of Pennsylvania

Dr. J.J. Melenhorst, Adjunct Associate Professor

Dr. Melenhorst is Adjunct Associate Professor op de afdeling Pathology and Laboratory Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania (Verenigde Staten). Hij is afgestudeerd op de afdeling Hematologie van het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden en heeft zijn post-doctorale studie naar onder andere leukemie en allogene transplantaties uitgevoerd aan de National Institutes of Health in Bethesda, Maryland (Verenigde Staten). Dr. Melenhorst gaat dieper in op de toepassingsmogelijkheden van γδ T-cellen binnen de oncologie.

“Er is meer bekend over αβ T-cellen vergeleken met γδ T-cellen”, vertelt Melenhorst. “De twee meest voorkomende αβ T-cellen, CD8+ cytotoxische T-cellen en CD4 T-helpercellen, herkennen het antigeen op het major histocompatibility complex (MHC) van de antigeen presenterende cel. De γδ T-cellen kunnen op een andere manier tumor-geassocieerde liganden herkennen, waarbij er in het algemeen geen MHC-eiwit vereist is. Over het exacte mechanisme waarop deze cellen antigenen herkennen is echter nog weinig bekend.”

 

“Veel patiënten kunnen niet wachten op de gemanipuleerde CAR-T-cellen of kunnen hun eigen T-cellen niet gebruiken, omdat hun immuunsysteem te zwak is.”

 

Momenteel worden patiënten met name behandeld met autologe αβ T-cellen, al dan niet gemodificeerd met een receptor, die tumorcellen specifiek of selectief te lijf gaan. Voorbeelden van zulke receptoren zijn CAR’s, die een antigen op het oppervlakte van de tumorcellen herkennen. Een ander voorbeeld is de tumorspecifieke T-celreceptor (TCR), die zijn eiwit MHC-afhankelijk herkent. Melenhorst legt uit dat dergelijke technieken wel wat beperkingen hebben. “Het maken van die patiëntspecifieke (i.e. autologe) T-cellen kost vaak minstens een maand. Veel patiënten kunnen echter niet wachten op de gemanipuleerde CAR-T-cellen of kunnen hun eigen T-cellen niet gebruiken, omdat hun immuunsysteem te zwak is.14 Daarnaast is het produceren van autologe CAR-T-cellen duur. Daarom wordt er gekeken naar alternatieve bronnen voor CAR-T-celtherapie. Heden ten dage worden γδ T-cellen steeds interessanter, omdat gemanipuleerde γδ CAR-T-cellen tumorcellen kunnen herkennen, doordat ze een stressgerelateerd eiwit tot expressie brengen. Dit betekent dat we γδ T-cellen van een ongerelateerde donor kunnen gebruiken zonder het risico op toxiciteit, zoals we dat wel kennen bij αβ T-cellen. Bovendien kunnen we die γδ T-cellen uitrusten met een CAR, die eveneens de tumor herkent. Deze combinatie maakt dit type cellen uitermate interessant voor toepassingen in de oncologie. Tot slot is gebleken dat sommige bisfosfonaten, die in de oncologie vaak worden gebruikt om botontkalking en botbreuken te voorkomen, bepaalde γδ T-celsubtypes kunnen activeren. Zo induceert zoledroninezuur antimyeloom activiteit door monocytafhankelijke activatie van Vγ9Vδ2 T-cellen en door de immuungevoeligheid van myeloomcellen voor deze γδ T-cellen te verhogen.”15

 

“Heden ten dage worden γδ T-cellen steeds interessanter, omdat gemanipuleerde γδ CAR-T-cellen tumorcellen kunnen herkennen, doordat ze een stressgerelateerd eiwit tot expressie brengen.”

 

Er zijn momenteel een aantal onderzoeksgroepen bezig met het kweken van γδ T-cellen, maar tot nu toe zijn de responsen bij oncologische patiënten nog niet uitmuntend. Volgens Melenhorst komt dit doordat er op dit moment nog te weinig ervaring is met deze T-cellen. “Van αβ T-cellen weten we meer over de antigenen die zij herkennen en over de werkingsmechanismen die daaraan ten grondslag liggen. Hiervan zijn dan ook betere en duurzamere responsen gerapporteerd vergeleken met γδ T-cellen. Dat neemt niet weg dat γδ T-cellen een goede bron van ‘kant-en-klare’ CAR-T-cellen zouden kunnen zijn. Als deze cellen zijn gemanipuleerd met een CAR en als er een proces is dat deze cellen ex vivo efficiënt zou kunnen uitbreiden, zou het zelfs als eerstelijnsbehandeling kunnen worden ingezet.”

 

“Er zijn momenteel een aantal onderzoeksgroepen bezig met het kweken van γδ T-cellen, maar tot nu toe zijn de responsen bij oncologische patiënten nog niet uitmuntend.”

 

Er zijn verschillende subtypes γδ T-cellen. Sommigen hebben een anti-tumor werking, maar anderen kunnen de tumor juist promoten. “Het mechanisme van doelherkenning is echter ontzettend complex”, legt Melenhorst uit. “Het is essentieel om beter te weten welke antigenen deze cellen herkennen en op welke manier zij dat doen. Een ander punt is dat het lastig is om γδ T-cellen te kweken. Er zijn vooral Europese bedrijven, die in staat zijn geweest deze cellen te genereren middels hun eigen kweeksysteem. Over het algemeen weten we nog te weinig over hoe we deze cellen moeten kweken, onderzoeken, manipuleren en naar de tumorcellen moeten sturen. Hier zijn wel wat studiegroepen mee bezig, dus ik hoop dat zij erin slagen deze mechanismen en moleculaire technieken van γδ T-cellen te kunnen identificeren. Dat zou dit veld een enorme impuls geven.”

 

“Er zijn verschillende subtypes γδ T-cellen. Sommigen hebben een anti-tumor werking, maar anderen kunnen de tumor juist promoten. Het mechanisme van doelherkenning is echter ontzettend complex.”

 

Referenties

1. Donia M, Ellebaek E, Andersen MH, et al. Analysis of Vδ1 T cells in clinical grade melanoma-infiltrating lymphocytes. Oncoimmunology 2012;1:1297–1304.

2. Wang J, et al. Tumor-infiltrating γδT cells predict prognosis and adjuvant chemotherapeutic benefit in patients with gastric cancer. Oncoimmunology 2017;6:e1353858.

3. Chien YH, Meyer C en Bonneville M. Gammadelta T cells: first line of defense and beyond. Annu Rev Immunol 2014;32:121–155.

4. Kierkels GJJ, Scheper W, Meringa AD, et al. Identification of a tumorspecific allo-HLA-restricted γδTCR. Blood Adv 2019;3:2870–2882.

5. Willcox BE en Willcox CR. γδ TCR ligands: the quest to solve a 500–million-year-old mystery. Nat Immunol 2019;20:121–128.

6. Handgretinger R en Schilbach K. The potential role of γδ T cells after allogeneic HCT for leukemia. Blood 2018;131:1063–1072.

7. Girardi M, et al. Regulation of cutaneous malignancy by γδ T cells. Science 2001;294:605–609.

8. Silva-Santos B, Serre K en Norell H. Gammadelta T cells in cancer. Nat. Rev. Immunol. 2015;15:683–691.

9. Zhao Y, Niu C en Cui J. Gamma-delta (γδ) T cells: friend or foe in cancer development? J Transl Med 2018;16(1):3.

10. Pauza CD, Liou M, Lahusen T, et al. Gamma Delta T Cell Therapy for Cancer: It Is Good to be Local. Front Immunol 2018;9:1305.

11. Sebestyen Z, Prinz I, Dechanet-Merville J, et al. Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies. Nat Rev Drugs Discov 2019;doi:10.1038/s41573-019-0038-z.

12. Yang Y, Li L, Yuan L, et al. A Structural Change in Butyrophilin upon Phos-phoantigen Binding Underlies Phosphoantigen-Mediated Vγ9Vδ2 T Cell Activation. Immunity 2019;50(4):1043–1053.e5.

13. Dustin ML, Scotet E en Olive D. An X-ray vision for phosphoantigen recognition. Immunity 2019;50(4):1026–1028.

14. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 2018;24:563–571.

15. Mariani S, Muraro M, Pantaleoni F, et al. Effector γδ T cells and tumor cells as immune targets of zoledronic acid in multiple myeloma. Leuk 2005;194(19):664–670.

Om het volledige artikel te kunnen lezen, heeft u de volgende mogelijkheden:


* (dit is alleen mogelijk voor Medisch Specialisten en artsen in opleiding tot medisch specialist met BIG nr. met voorschrijfbevoegdheid werkzaam binnen de hematologie in Nederland)

Deze PDF is eigendom van NTvH uitgegeven door Ariez B.V. en mag niet elders worden gepubliceerd of gebruikt.
Ontvang ook onze nieuwsbrief per mail: Inschrijven
© 2021 NTVH
X

Deze website gebruikt cookies voor de juiste werking en om de bezoeker de beste gebruikservaring te geven. Wij gebruiken geen cookies om u te volgen voor marketing doeleinden. Klik op de 'Accepteer' knop om hiermee in te stemmen.