Eprenetapopt plus azacitidine bij TP53-gemuteerd myelodysplastisch syndroom en AML

december 2022 Wetenschap Diede Smeets

Dit artikel is onderdeel van de Editor’s Pick acute myeloïde leukemie december 2022, bestaande uit een selectie van klinisch relevante literatuur omtrent AML van de laatste twee jaar. Deze selectie werd gemaakt door de NTVH-literatuurcommissie.
Bekijk hier de gehele selectie.

In een studie van Cluzeau et al. werd het effect van eprenetapopt plus azacitidine onderzocht bij een groep AML- en MDS-patiënten met een TP53-mutatie, die doorgaans een ongunstige prognose vertonen. Bij 62% van de MDS-patiënten werd hierop een respons gezien, naast 33% van de AML-patiënten. Wel werden grote verschillen gezien tussen AML-patiënten met meer of minder dan 30% blasten.

Zowel patiënten met TP53-gemuteerd (TP53m) AML als met TP53m-myelodysplastisch syndroom (MDS) hebben een slechte prognose, ongeacht welke behandeling ze ondergaan. Bij deze patiënten wordt een responspercentage van 40% (20% volledige remissie, ‘complete remission’, CR) geobserveerd bij behandeling met enkel azacitidine. Hierbij is de responsduur kort en de mediane algehele overleving ongeveer 6 maanden. Het nieuwe geneesmiddel eprenetapopt (APR-246) zorgt ervoor dat het p53-eiwit een nieuwe conformatie aanneemt en reactiveert daarmee de functies van dit eiwit die zorgen voor celdood en het stilvallen van de celcyclus.

In deze fase II-studie werd de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van eprenetapopt plus azacitidine onderzocht bij onbehandelde TP53m-AML- en MDS-patiënten die hoog of erg hoog scoren volgens het IPSS-R.

Resultaten

In totaal werden 52 TP53m-patiënten geïncludeerd in de studie, waarvan 34 met MDS en 18 met AML (7 hadden >30% blasten). Bij de MDS-patiënten werd een algeheel responspercentage geobserveerd van 62%, waarvan 47% CR, met een mediane responsduur van 10,4 maanden. Bij de AML-patiënten was het algeheel responspercentage 33%, waarvan 17% CR. Bij AML met <30% blasten was de CR 27%, vergeleken met 0% bij de AML-patiënten met >30% blasten. Onder de responders kon bij 73% aan de hand van ‘next-generation sequencing’ geen TP53 worden gedetecteerd (de frequentie van de allelvariant was <5%).

De voornaamste behandelingsgerelateerde bijwerkingen die werden geobserveerd waren febriele neutropenie (36%) en neurologische bijwerkingen (40%). Deze neurologische bijwerkingen waren gecorreleerd met een lagere glomerulaire filtratiesnelheid bij start van de behandeling (p<0,01), met een hogere leeftijd (p=0,05). Deze bijwerkingen verdwenen bij een tijdelijke behandelingsonderbreking en traden niet opnieuw op na een passende dosisreductie van eprenetapopt. Na een mediane follow-upduur van 9,7 maanden was de mediane algehele overleving 12,1 maanden bij alle MDS-patiënten, 13,9 maanden bij AML-patiënten met <30% blasten en 3,0 maanden bij AML met >30% blasten.

Conclusie

Daarmee concludeerden de onderzoekers dat eprenetapopt gecombineerd met azacitidine bij deze zeer hoogrisico TP53-gemuteerde MDS- en AML-patiënten veilig was en geassocieerd was met zowel een hoger algeheel responspercentage en meer volledige remissies, als met een langere algehele overleving vergeleken met eerder gerapporteerde data betreffend het gebruik van alleen azacitidine.

Referentie 

Cluzeau T, Sebert M, Rahmé R, et al. Eprenetapopt Plus Azacitidine in TP53-Mutated Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia: A Phase II Study by the Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). Journal of Clinical Oncology 2021;39:1575-83.

X