De prognose van oudere, niet-fitte patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) die niet in aanmerking komen voor chemotherapie is slecht. De 5-jaars overleving van patiënten ouder dan 70 is slechts 5%.1Door deze slechte prognose bestaat er een grote behoefte aan nieuwe behandelingsmogelijkheden voor patiënten met AML die niet fit genoeg zijn voor chemotherapie. Onlangs zijn de resultaten van een fase III-studie naar behandeling van AML met guadecitabine gepubliceerd in Blood Advances.2
Azacitidine en decitabine zijn hypomethylerende stoffen die ingezet worden voor de behandeling van AML bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie of stamceltransplantatie. Behandeling met azacitidine of decitabine leidt tot een algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 8-10 maanden bij patiënten met AML.3,4 In de huidige studie werd behandeling volgens de zorgstandaard (azacitidine, decitabine of een lage dosis cytarabine) vergeleken met guadecitabinebehandeling. Guadecitabine is een dinucleotide antimetaboliet van decitabine. In tegenstelling tot decitabine wordt guadecitabine niet gemetaboliseerd door het cytidine deaminase-enzym, waardoor guadecitabine langzaam wordt afgebroken tot decitabine. De leukemiecellen hebben zo meer tijd om de decitabinemoleculen in hun DNA te integreren, waardoor een hogere effectiviteit wordt verwacht bij behandeling met guadecitabine dan decitabine.
In deze multicentrische, internationale, open-label, gerandomiseerde fase III-studie werden volwassen patiënten met onbehandelde AML geïncludeerd als ze niet in aanmerking kwamen voor intensieve remissie inductiechemotherapie omdat ze ≥75 jaar oud waren óf <75 jaar met:
Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met guadecitabine (subcutaan, 60 mg/m2, dag 1-5 binnen elke 28 dagen) of de zorgstandaard. Patiënten die de standaardbehandeling ontvingen, kregen azacitidine (intraveneus, 75 mg/m2, dag 1-7 in cycli van 28 dagen), decitabine (intraveneus, 20 mg/m2, dag 1-5 binnen in cycli van 28 dagen) of een lage dosis cytarabine (subcutaan, 20 mg tweemaal daags, dag 1-10 in cycli van 28 dagen) op basis van het oordeel van de onderzoeker. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad, de patiënt wilde stoppen met de behandeling, of de patiënt overleed. De co-primaire uitkomstmaten waren complete remissie (CR) en OS. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de responsduur, progressievrije overleving en het bijwerkingenprofiel van de behandeling.
Na randomisatie werden 408 patiënten behandeld met guadecitabine en 407 patiënten ontvingen behandeling volgens de zorgstandaard. CR werd bereikt door 19% van de patiënten in de guadecitabinegroep en 17% in de zorgstandaardgroep (p=0,48). De OS was respectievelijk 7,1 en 8,5 maanden in de guadecitabine- en zorgstandaardgroep (HR [95%-BI]: 0,97 [0,83-1,14]; p=0,73). De 1- en 2-jaars OS-percentages waren respectievelijk 37% en 18% voor behandeling met guadecitabine en 36% en 14% voor behandeling volgens de zorgstandaard. Uit een post-hocanalyse van patiënten die 4 of meer behandelingscycli ondergingen (42% van de patiënten) bleek dat guadecitabinebehandeling in deze subpopulatie wel geassocieerd is met een langere mediane overleving dan de zorgstandaard (15,6 maanden versus 13,0 maanden: HR [95%-BI]: 0,78 [0,64-0,96]; p=0,02). Het percentage patiënten dat bijwerkingen van graad ≥3 ervaarde verschilde niet tussen de guadecitabine- en zorgstandaardgroep (resp. 92% en 88%). In de guadecitabinegroep werd echter wel vaker febriele neutropenie, neutropenie en pneumonie van graad ≥3 gezien dan bij de zorgstandaard.
Uit deze multicentrische, internationale, gerandomiseerde fase III-studie is gebleken dat behandeling van patiënten met AML die niet in aanmerking komen voor chemotherapie met guadecitabine niet-superieur is aan behandeling volgens de zorgstandaard.
Referenties
