Articles

Langzaam progressief beenmergfalen als eerste uiting van een -kiembaanmutatie

NTVH - jaargang 19, nummer 7, oktober 2022

drs. I.N. Lommerse , prof. dr. P.J.M. Valk , dr. C.J.M. Halkes , drs. L. Hardi , prof. dr. J.H. Veelken , dr. J.M-L. Tjon

SAMENVATTING

Specifieke kiembaanmutaties zijn geassocieerd met een predispositie voor myeloïde maligniteiten en beenmergfalen. Wij beschrijven een patiënt die op 50-jarige leeftijd werd gediagnosticeerd met een aplastische anemie. Zes jaar later ontwikkelde hij acute myeloïde leukemie (AML) en er bleek bij aanvullende diagnostiek sprake van een DEAD-Box Helicase 41 (DDX41)-kiembaanmutatie. Mutaties in het DDX41-gen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op (pan)cytopenie en het ontwikkelen van myelodysplastisch syndroom (MDS) en AML. Deze casus illustreert dat ook bij pancytopenie op volwassen leeftijd zonder belaste familieanamnese een congenitale vorm van beenmergfalen of een familiaire predispositie voor myeloïde maligniteiten dient te worden overwogen.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2022;19:347–50)

Lees verder

Digitale PCR voor bij CML: voorspeller voor behandelingsvrije remissie en andere klinische toepassingen

NTVH - 2020, nummer 6, september 2020

drs. C.C.B. Kockerols , prof. dr. P.J.M. Valk , dr. M.D. Levin , prof. dr. J.J. Cornelissen , dr. J.J.W.M. Janssen , dr. P.E. Westerweel

SAMENVATTING

Digitale PCR (D-PCR) is een zeer accurate en gevoelige moleculaire techniek voor de detectie en kwantificering van RNA- of DNA-fragmenten. Voor chronische myeloïde leukemie (CML) vormt het in specifieke omstandigheden een veelbelovend alternatief voor reguliere ‘real-time’ kwantitatieve PCR (RQ-PCR), met als meest directe toepassing het voorspellen van de succeskans op het bereiken van een behandelingsvrije remissie (‘treatment free remission’; TFR). Belangrijke reeds bekende prognostische parameters voor TFR zijn de duur van de behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI) en de duur van moleculaire remissie voorafgaand aan een stoppoging. Huidige TKI-stoprichtlijnen adviseren daarom een minimale behandelduur van drie jaar, maar bij voorkeur zes jaar of langer. Hoewel diepte van remissie gemeten met BCR-ABL1-RQ-PCR geen relatie toonde met de kans op het behouden van moleculaire remissie na een medicatiestop, was dit wel het geval indien gemeten met D-PCR. Als nieuwe voorspeller kan D-PCR bijdragen aan een betere selectie van kandidaten, maar ook aan het bepalen van de meest optimale timing van de medicatiestoppoging. In het algemeen vindt D-PCR steeds verder zijn intrede in de hematologie. In dit overzichtsartikel bespreken we het principe van D-PCR en zijn mogelijke klinische toepassingen binnen CML, waarbij we vooral zijn rol als nieuwe TFR-voorspeller willen belichten. Ten slotte eindigen we met een beschrijving van een D-PCR-implementatieproject gesubsidieerd door ZonMW, waarbij we D-PCR aanbieden als nieuwe prognostische test voor CML-patiënten in Nederland die een TKI-medicatiestoppoging overwegen.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:239-47)

Lees verder

Moleculaire minimale-restziektedetectie bij acute myeloïde leukemie

NTVH - 2019, nummer 3, april 2019

T. Grob , dr. M. Jongen-Lavrencic , prof. dr. B. Löwenberg , prof. dr. P.J.M. Valk

Samenvatting

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene ziekte, hetgeen duidelijk wordt geïllustreerd door het brede scala aan moleculair genetische afwijkingen dat aanwezig kan zijn in de leukemische blast. De huidige risicoclassificatie is vrijwel volledig gebaseerd op (cyto)genetische afwijkingen. Ondanks het feit dat deze risicoclassificatie in de loop der jaren sterk is verbeterd en vrijwel alle AML-patiënten een goede initiële respons laten zien op inductiechemotherapie, blijft het krijgen van een recidief een groot probleem. Moleculaire minimale-restziektedetectie geeft ons meer inzicht in het opkomend recidief leukemie. In de afgelopen decennia zijn onderzoeken naar de toepassing van moleculaire minimale-restziektedetectie bij AML slechts beperkt tot individuele veel voorkomende moleculaire afwijkingen in subtypen van AML. Recente ontwikkelingen in moleculaire technieken maken het nu mogelijk om de meeste voorkomende mutaties bij leukemie te detecteren met één enkele bepaling. Met technieken zoals ‘next generation sequencing’ (NGS) kan hierdoor moleculaire restziektedetectie worden uitgevoerd bij vrijwel iedere AML-patiënt. In dit overzichtsartikel worden de meest recente resultaten van moleculaire minimale-restziektedetectie bij AML samengevat en worden de voordelen en mogelijke nadelen van de nieuwe technologieën beschreven.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2019;16:105–12)

Lees verder

Genetische predispositie voor myeloïde maligniteiten: diagnostiek en beleid

NTVH - 2018, nummer 5, july 2018

prof. dr. M.H.G.P. Raaijmakers , dr. M. Joosten , dr. B.J. Wouters , dr. H.B. Beverloo , prof. dr. P.J.M. Valk

SAMENVATTING

In dit artikel zullen we aan de hand van twee casus en een update van de huidige literatuur het belang onderstrepen van het onderkennen van genetische predispositie van myeloïde maligniteiten. Doel is de hematoloog te voorzien van handvatten om te kunnen beoordelen wie in aanmerking komt voor diagnostiek naar onderliggende genetische predispositie, hoe diagnostiek wordt verricht en wat de mogelijke consequenties van de uitkomst hiervan zijn voor patiënt en familie.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:208–17)

Lees verder

Genetische veranderingen bij chronische myeloïde leukemie met t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1: achtergronden en klinische consequenties

NTVH - 2017, nummer 4, june 2017

drs. I.G.P. Geelen , prof. dr. P.J.M. Valk , dr. H.B. Beverloo , dr. J.J.W.M. Janssen , prof. dr. J.J. Cornelissen , dr. P.E. Westerweel

Samenvatting

Genomische instabiliteit is een belangrijk onderliggend pathofysiologisch mechanisme bij chronische myeloïde leukemie (CML). Het leidt tot de vorming van het Philadelphia-chromosoom (Ph, t(9;22)(q34; q11)/BCR-ABL1) met verschillende breukpunten en variant translocaties, maar ook additionele chromosomale afwijkingen en mutaties in of buiten het BCR-ABL1-kinasedomein. Begrip van de diversiteit aan mogelijke chromosomale en moleculaire manifestaties bij CML is van belang voor de clinicus.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2017;14:162–70)

Lees verder

Een patiënt met chronische myeloïde leukemie presenterend in gevorderd ziektestadium met diverse klinische, cytogenetische en moleculaire epifenomenen

NTVH - 2016, nummer 4, june 2016

drs. I.G.P. Geelen , prof. dr. J.J. Cornelissen , dr. P.A.W. te Boekhorst , drs. S.A.S. van der Bent , prof. dr. P.J.M. Valk , dr. H.B. Beverloo , drs. L. Makkus , dr. P.E. Westerweel

Samenvatting

Deze casus betreft een 54-jarige man met B-symptomen, opvallende huidafwijkingen en een leukocytose met 23% basofielen en myeloïde voorlopers, waaronder 21% blasten. De diagnose chronische myeloïde leukemie (CML) in blastenfase werd gesteld. Hierbij was sprake van een leukemische huidinfiltratie, ‘major route’ additionele cytogenetische afwijkingen in verschillende subklonen, EVI1 overexpressie en een mutatie in RUNX1. Met tyrosinekinaseremmer-monotherapie werd een snelle en diepe remissie geïnduceerd, waarna de patiënt een allogene stamceltransplantatie kon ondergaan. In dit artikel bespreken wij de betekenis van de genoemde epifenomenen bij CML in gevorderd ziektestadium en therapeutische overwegingen.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2016;13:143–8)

Lees verder

Hoge dosis imatinib versus hoge dosis imatinib in combinatie met intermediaire dosis cytarabine bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie:

NTVH - 2014, nummer 3, april 2014

dr. N. Thielen , dr. B. van der Holt , prof. dr. G.E.G. Verhoef , R.A.H.M. Ammerlaan , prof. dr. P. Sonneveld , dr. J.J.W.M. Janssen , dr. W. Deenik , prof. dr. J.H.F. Falkenburg , prof. dr. M.J. Kersten , dr. H.A.M. Sinnige , dr. M.R. Schipperus , dr. A.V.M.B. Schattenberg , dr. M. van Marwijk Kooy , dr. W.M. Smit , I.W.T. Chu , prof. dr. P.J.M. Valk , prof. dr. G.J. Ossenkoppele , prof. dr. J.J. Cornelissen

Samenvatting

Ondanks de revolutionaire verbetering van de prognose van chronische myeloïde leukemie (CML) sinds de introductie van imatinib zijn er nog steeds patiënten met resistente ziekte. In deze multicentrum, gerandomiseerde fase III-studie werd onderzocht of toevoeging van intermediaire dosis cytarabine aan hoge dosis imatinib in vergelijking met hoge dosis imatinib alleen, de ‘major’ moleculaire respons (MMR) verbetert bij nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten. De studie werd voortijdig gesloten vanwege teruglopende patiënteninclusie ten gevolge van de introductie van tweedegeneratie-tyrosinekinaseremmers en slechts een derde van de initieel vereiste patiënten werd geïncludeerd. Honderdnegen patiënten tussen 18 en 65 jaar werden gerandomiseerd tussen monotherapie met imatinib 800 mg (n=55) of imatinib 800 mg met toevoeging van 2 opeenvolgende cycli cytarabine 200 mg/m2, ieder gedurende 7 dagen (n=54). Na een mediane follow-up van 41 maanden volgde 67% van de patiënten nog steeds het studieprotocol. Het MMR-percentage na 12 maanden was 56% in de imatinib-groep en 48% in de combinatiegroep (p=0,39). Progressievrije overleving was 96% na 1 jaar en 89% na 4 jaar. De algehele vierjaarsoverleving was 97%. Bijwerkingen van graad 3 en 4 kwamen meer voor in de combinatiegroep. De toevoeging van intermediaire dosis cytarabine aan imatinib leidde niet tot een betere MMR na 12 maanden. De te lage ‘power’ van de studie belet ons echter om definitieve conclusies te trekken. Deze studie is geregistreerd op www.trialregister.nl (NTR674) en werd eerder gepubliceerd in Annals of Hematology 2013;92: 1049–56.

(NED TIJDSCHR HEMATOL 2014;11:113–23)

Lees verder
X