Chronische graft-versus-host-disease (GVHD) is een complicatie die optreedt bij ongeveer 30 tot 70% van de patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan. Deze complicatie kan worden behandeld met glucocorticoïden, maar de helft van de patiënten wordt hierop refractair of hiervan afhankelijk. JAK1 en JAK2-remmer ruxolitinib kan de symptomen van deze patiënten verminderen en de overleving vergroten.

De standaard eerstelijnsbehandeling van chronische GVHD bestaat uit systemische glucocorticoïden, maar 50% van de patiënten wordt op den duur glucocorticoïd-refractair of glucocorticoïd-afhankelijk. Een standaard tweedelijnsbehandeling is nog niet gedefinieerd, omdat gegevens van grootschalige, succesvolle, gerandomiseerde studies niet beschikbaar zijn. Prof. dr. Zeiser en collega’s presenteren nu een fase III-studie naar ruxolitinib als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met glucocorticoïd-refractaire chronische GVHD.

JAK1-JAK2-remmer voorkomt ontstekingen en weefselschade

Preklinische studies toonden aan dat Janus kinase 1 en 2 (JAK1 en JAK2)-signalering een cruciale rol speelt in de reacties die leiden tot ontstekingen en weefselschade in acute en chronische GVHD. Muismodellen toonden aan dat JAK1-JAK2-remmer ruxolitinib een effectieve behandeling is bij chronische GVHD.2 Uit retrospectief onderzoek bleek bovendien dat ruxolitinib leidt tot hoge respons en 6-maands overleving in patiënten met acute of chronische GVHD die zwaar voorbehandeld waren.2

Ruxolitinib werd vervolgens onderzocht in de fase II REACH1-studie, waar hoge responspercentages werden geobserveerd.3 De fase III REACH2-studie toonde daarna aan dat ruxolitinib resulteerde in significante verbeteringen in vergelijking met controletherapie.4 Inmiddels is ruxolitinib onderzocht in de gerandomiseerde fase III REACH3-studie.1 Recentelijk publiceerden Prof. dr. Robert Zeiser en collega’s een primaire analyse van de REACH3-studie waarin ruxolitinib werd vergeleken met een door de behandelende arts gekozen therapie uit een lijst van 10 veelgebruikte opties bij patiënten met glucocorticoïd-refractaire of glucocorticoïd-afhankelijke chronische GVHD. Deze resultaten tonen het effect na een behandelduur van 24 weken.1

REACH3: ruxolitinib versus placebo

In totaal werden 329 patiënten gerandomiseerd; 165 patiënten ontvingen ruxolitinib (10 mg tweemaal daags) en 164 patiënten ontvingen controletherapie zoals gekozen door de behandelend arts. Controletherapie bestond uit één van de 10 meest gebruikte tweedelijnsbehandelingen zoals aangegeven door de European Society for Blood and Marrow Transplantation.5 In totaal had 42,9% van de patiënten milde chronische GVHD en 56,5% van de patiënten ernstige chronische GVHD; 71,4% had glucocorticoïd-refractaire chronische GVHD en 28,6% had glucocorticoïd-afhankelijke ziekte, zoals gerapporteerd door de onderzoeker. Controletherapie bestond voornamelijk uit extracorporale fotoferese (34,8%), mycofenolaatmofetil (22,2%) en ibrutinib (17,1%). Ongeveer de helft van de patiënten kreeg calcineurineremmers tijdens het onderzoek.

Het objectieve responspercentage op week 24 was groter in de ruxolitinibgroep dan in de controlegroep (49,7% versus 25,6%; odds ratio [OR]: 2,99; p<0,001). Ruxolitinib leidde tot kleinere kans op een recidief en een betere overleving dan controle (‘failure free survival’ >18,6 maanden versus 5,7 maanden; hazard ratio [HR]: 0,37; p<0,001). Ook de respons op de modified Lee Symptom Scale was groter na ruxolitinib (24,2% versus 11,0%; OR: 2,62; p=0,001).

De meest voorkomende (optredend bij ≥10% patiënten) bijwerkingen van graad 3 of erger tot week 24 waren trombocytopenie (15,2% in de ruxolitinibgroep en 10,1% in de controlegroep) en anemie (12,7% en 7,6%, respectievelijk). De incidentie van cytomegalovirusinfecties en reactivaties was vergelijkbaar in de twee groepen.

Conclusie

Deze studie toonde aan dat bij patiënten met matige of ernstige chronische GVHD bij wie glucocorticoïden een ontoereikende respons gaven, ruxolitinib superieur was aan controletherapieën. Ruxolitinib leidde tot een grotere algehele respons, kleinere kans op recidief, betere overleving en een grotere vermindering van symptomen dan placebo. Patiënten die ruxolitinib kregen hadden een hogere incidentie van trombocytopenie en anemie van graad 3 of erger dan patiënten die een controletherapie kregen. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.

Referenties

  1. Zeiser R, Polverelli N, Ram R, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):228-238.
  2. Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia 2015;29:2062-8
  3. Jagasia M, Perales M-A, Schroeder MA, et al. Ruxolitinib for the treatment of steroid-refractory acute GVHD (REACH1): a multicenter, open-label phase 2 trial. Blood 2020;135:1739-49.
  4. Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, et al. Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory acute graft-versus-host disease. N Engl J Med 2020;382:1800-10.
  5. Penack O, Marchetti M, Ruutu T, et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Lancet Haematol. 2020 Feb;7(2):e157-e167.