In de REACH2-studie kregen non-responders op de best beschikbare therapie de optie om over te stappen naar ruxolitinib. Recent beschikbaar gekomen studieresultaten laten hoge responspercentages zien bij patiënten die deze overstap hebben gemaakt. Deze respons is duurzaam en vergelijkbaar met de patiëntengroep die vanaf het begin ruxolitinib ontving. Dat geldt tevens voor het bijwerkingenprofiel. Cross-overpatiënten ervaarden een verbetering van hun kwaliteit van leven na behandeling met ruxolitinib.

Historisch gezien hebben patiënten met acute ‘graft-versus-host’-ziekte (‘acute graft-versus-host-disease’, aGvHD) bij wie de initiële behandeling met steroïden faalt een slechte langetermijnprognose. REACH2 (n=309) is een gerandomiseerde fase III-studie waarin de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van de selectieve Janus-kinase (JAK)-1/JAK-2-remmer ruxolitinib werd vergeleken met de best beschikbare therapie (BBT) bij patiënten met steroïd-refractaire (SR) aGvHD. De met ruxolitinib behandelde patiënten hadden een significant hoger algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR) op dag 28 (primair eindpunt) dan de met BBT behandelde patiënten (62,3% versus 39,4%). Het percentages complete responsen (CR) was respectievelijk 34,4% en 19,4% en de gedeeltelijke respons (‘partial response’, PR) was respectievelijk 27,9% en 20,0% (p<0,001). De duurzame ORR op dag 56 (belangrijk secundair eindpunt) was bovendien significant hoger met ruxolitinib (39,6% versus 21,9%; p<0,001). Patiënten die waren gerandomiseerd naar BBT konden na dag 28 overstappen op ruxolitinib. Tijdens EHA 2021 presenteerde prof. Szer de bevindingen van deze cross-over van BBT naar ruxolitinib in de REACH2-studie.

Studie-opzet cross-over in REACH2

Patiënten van ≥12 jaar gediagnosticeerd met graad II-IV SR aGvHD (n=309) werden 1:1 gerandomiseerd naar ruxolitinib 10 mg tweemaal daags (n=154) in combinatie met corticosteroïden met of zonder calcineurineremmer (‘calcineurin inhibitor’, CNI), of een door de onderzoeker geselecteerde BBT (met corticosteroïden ± CNI, n=155). Na dag 28 konden patiënten in de BBT-arm die niet het primaire eindpunt (ORR) hadden bereikt of geen respons meer vertoonden, tot week 24 overstappen naar ruxolitinib (met corticosteroïden ± CNI).

Studieresultaten na cross-over naar ruxolitinib

In totaal stapten 49 patiënten (31,6%) over op ruxolitinib-behandeling. Bij baseline was de mediane leeftijd in de cross-overgroep 54 jaar (bereik: 13-71 jaar), 53,1% van de patiënten was man, en 38,8% en 61,2% van de patiënten had respectievelijk graad II en graad III/IV-aGvHD. Over het algemeen waren anti-thymocytenglobuline (ATG, 20,4%) en etanercept (20,4%) de meest voorkomende BBT’s; 12 patiënten (24,5%) werden behandeld met 2 of meer BBT's. De mediane tijd tot cross-over was 34 dagen (bereik: 28-162 dagen). Op het moment van data cut-off hadden 11 patiënten (22,4%) de cross-over behandelperiode (i.e. behandeling tot aan cross-over dag 56) voltooid en kregen 2 patiënten nog steeds ruxolitinib. In totaal 36 cross-overpatiënten (73,5%) staakten de behandeling met ruxolitinib. De meest voorkomende redenen daarvoor waren bijwerkingen (24,5%), overlijden (16,3%) en onvoldoende werkzaamheid (12,2%). Uiteindelijk gingen 27 cross-overpatiënten (55,1%) door met de langetermijnfollow-up.

De ORR op dag 28 na cross-over was 67,3% (95%-BI: 52,5%-80,1%) met CR 46,9% en PR 20,4%. Op dag 56 na cross-over was de duurzame ORR 42,9% (95%-BI: 28,8%-57,8%). Dit kwam overeen met waarnemingen in de ruxolitinib-arm tijdens de primaire analyse. De gemiddelde EQ-5D-5L gezondheidsscore verbeterde bij patiënten die overstapten van BBT naar ruxolitinib (cross-over bij baseline: 51,5; na cross-over in week 24: 80,2).

Na cross-over was de mediane duur van de behandeling met ruxolitinib 61,0 dagen (bereik: 2,0-383,0 dagen). De meeste patiënten (93,9%) kregen 20 mg ruxolitinib per dag. Alle 49 patiënten ondergingen een dosisaanpassing, waarvan 63,3% met een dosisonderbreking. Er was 61,2% van de patiënten dosisaanpassing of onderbreking nodig vanwege bijwerkingen; 38,8% van de patiënten kreeg een dosisverhoging. Het bijwerkingenprofiel van ruxolitinib na cross-over van BBT kwam overeen met de ruxolitinib-arm. De meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) waren anemie (30,6%; 18,4% graad ≥III), trombocytopenie (30,6%; 26,5% graad ≥III), hypokaliëmie (22,4%; 8,2% graad ≥III) en neutropenie (20,4%; 20,4% graad ≥III). Er waren 19 sterfgevallen (38,8%), voornamelijk als gevolg van aGvHD (n=8).

Conclusie

Ruxolitinib leidde tot hoge responspercentages bij patiënten die overstapten van BBT naar ruxolitinib. De ORR op dag 28 na cross-over was vergelijkbaar met de ORR op dag 28 in de ruxolitinib-arm tijdens de gerandomiseerde periode (67,3% versus 62,3%). Deze respons hield bovendien aan in de cross-overpatiënten. De duurzame ORR op dag 56 na cross-over was vergelijkbaar met die in de ruxolitinib-arm (42,9% versus 39,6%). Er werden geen nieuwe toxiciteitssignalen waargenomen gedurende de cross-overperiode. Het bijwerkingenprofiel van ruxolitinib kwam na cross-over van BBT overeen met die in de ruxolitinib-arm. Cross-overpatiënten ervaarden verbetering van hun kwaliteit van leven na behandeling met ruxolitinib. Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van ruxolitinib bij patiënten met SR aGvHD, bij wie de behandeling met andere systemische therapieën heeft gefaald.

Referentie

Szer J, et al. Efficacy and safety of ruxolitinib in patients with steroid-refractory acute Graft-vs-Host disease after crossover in the phase 3 REACH2 study. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract S236.