In de afgelopen jaren heeft de behandeling voor chronische lymfatische leukemie (CLL) een grote transformatie ondergaan dankzij de introductie van orale therapeutische middelen. Hieronder vallen ook de Bruton tyrosine kinase remmers Ibrutinib en acalabrutnib, en de BcL-2 remmer, venetoclax. Deze medicamenten zijn recentelijk goedgekeurd voor behandeling van CLL. In dit artikel worden de resultaten van het onderzoek van Jain en collega’s betreffende deze medicatie besproken.

Bruton tyrosine kinase remmers worden continu dagelijks toegediend als monotherapie, met over het algemeen een gedeeltelijk remissie als respons. Undetectable measurable residual disease (U-MRD) status is ongewoon en ook complete remissie is zeldzaam. Venetoclax wordt gewoonlijk voor één jaar gebruikt in een behandelingsnaïeve situatie in combinatie met het CD20 monoclonale antilichaam obinutuzumab. Bij gecombineerde venetoclax en obinutuzumab was het voorkomen van U-MRD 76% in perifeer bloed en 57% in het beenmerg. Gezien de preklinische synergie van venetoclax en irutinib en een niet-overlappend bijwerkingenprofiel, is er een fase II gerandomiseerd onderzoek gestart met deze combinatie bij behandelingsnaïeve patiënten met CLL waarbij de focus lag op U-MRD en de duurzaamheid van de remissie.

Om geïncludeerd te worden in de studie, moesten de deelnemers tenminste één van de volgende kenmerken hebben: del(17)p, del(11)q, TP53-gemuteerde CLL, leeftijd>65jaar of een ongemuteerd immunoglobuline heavy-chain variabel gen. Patiënten begonnen met de irutinib monotherapie, 420 mg/dag voor de eerste drie cycli, waarna venetoclax werd toegevoegd met een standaard wekelijkse opvoerende dosis van 20 mg/dag tot een streefdosis van 400 mg/dag. Elke cyclus duurde 28 dagen. Gecombineerde venetoclax en irutinib werd toegediend gedurende 24 cycli. Volgens het oorspronkelijke protocol konden patiënten die aan het einde van de 24 cycli merg-MRD-positief bleven, continueren met irutinib monotherapie. Dit is onlangs gewijzigd om nogmaals twaalf cycli van gecombineerde therapie voor deze patiënten mogelijk te maken.

In totaal werden 80 patiënten (57 mannen [71%] en 23 vrouwen [29%]) behandeld tussen 17 augustus 2016 en 5 juni 2018. De gemiddelde leeftijd was 65 (bereik: 26-83 jaar). Van deze groep hadden 11 patiënten (14%) TP53-gemuteerde CLL en 14 patiënten (18%) del(17p); 18 (23%) patiënten hadden del(17p) en/of TP53-gemuteerde CLL. Een totaal van 5 deelnemers staakten de behandeling tijdens de irutinib monotherapie fase wegens andere redenen dan CLL-progressie. De overige 75 deelnemers startten met de combinatietherapie met venetoclax. De mediane follow-up voor alle 80 patiënten was 38,5 maanden (bereik: 5,6-51,1 maanden).

Algehele overleving van alle 80 patiënten. 1

Bij een intent-to-treat analyse van de gecombineerde behandeling werd bij 45 (56%) patiënten beenmerg U-MRD remissie bereikt na 12 cycli en 53 (66%) patiënten bereikten beenmerg U-MRD remissie na 24 cycli.  Een totaal van 60 (75%) van de patiënten had hun beste beenmerg U-MRD remissie respons bij deze behandeling. Respons werd gezien bij alle hoog-risico groepen los van TP53 mutatie, immunoglobuline heavy chain variable mutatie status of de fluorescentie in situ hybridisatiecategorie. De 3-jarige totale overleving was 96% en de 3-jarige progressievrije overleving was 93%. Twee patiënten ontwikkelden Richter transformatie en geen enkele patiënt had CLL-progressie.

Progressie-vrije overleving bij alle 80 patiënten. 1

Ter conclusie suggereren de resultaten van het onderzoek dat combinatietherapie met venetoclax en irutinib voordelig kan zijn voor eerder onbehandelde patiënten met CLL. Tijdens een follow-up van 3 jaar bleken remissies duurzaam, met activiteit die werd waargenomen in subgroepen met een hoog-risico op ziekte, waaronder die met del(17p)/TP53-gemuteerde CLL.

Referenties:

  1. Jain N, Keating M, Thompson P, Ferrajoli A, Burger JA, Borthakur G, et al. Ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of chronic Lymphocytic leukemia: A nonrandomized phase 2 trial: A nonrandomized phase 2 trial. JAMA Oncol. 2021;7(8):1213–9.
  2. Venetoclax and Ibrutinib in Treating Patients With Chronic or Small Lymphocytic Leukemia [Internet]. Clinicaltrials.gov. [cited 2021 Aug 21]. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02756897
  3. Burger JA. Treatment of chronic Lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2020;383(5):460–73.
  4. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, Robak T, Owen C, Ghia P, et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic Lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425–37.
  5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. 2008;111(12):5446–56.