De huidige standaard na relaps voor kinderen met hoogrisico, Philadelphia-chromosoom-negatieve (Ph-) voorloper-B-cel acute lymfatische leukemie (ALL) bestaat uit inductiechemotherapie en een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Data gepresenteerd tijdens ASH 2020 laten nu zien dat consolidatiebehandeling met de bispecifieke T-celactivator blinatumomab voorafgaande aan HSCT superieur is over een derde consolidatiekuur met chemotherapie. Na behandeling met blinatumomab hadden patiënten een betere eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) en minder minimale residuele ziekte (‘minimal residual disease’, MRD) voorafgaande aan HSCT. Bovendien bleek de behandeling met blinatumomab ook minder toxisch dan de standaard van drie cycli met consolidatiechemotherapie.  

ACHTERGROND

Met de huidige beschikbare chemotherapie zal grofweg 15% van de kinderen met voorloper-B-cel acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) een relaps krijgen na standaardbehandeling. De prognose voor deze kinderen hangt grotendeels af van de timing en de plaats van de relaps. Belangrijk is dat kinderen met een relaps van BCP-ALL kandidaat zijn voor een allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (allo-HSCT) nadat een tweede morfologische complete remissie is bereikt. De gebruikelijke standaardbehandeling na een relaps van hoogrisico Philadelphia-chromosoom-negatieve (Ph-) BCP-ALL-patiënten bestaat uit inductiechemotherapie gevolgd door drie kuren consolidatiechemotherapie. Het ultieme doel van deze behandeling is om een MRD te bereiken voorafgaand aan transplantatie.

Tijdens ASH 2020 werden de resultaten gepresenteerd van een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studie, waarin blinatumomab werd vergeleken met hoogrisico consolidatiechemotherapie (HC) als consolidatiebehandeling voorafgaand aan transplantatie bij kinderen na een hoogrisico relaps van BCP-ALL. Blinatumomab is een bispecifieke T-celactivator die een immunologische synaps creëert tussen CD3-positieve lymfocyten en CD19-positieve B-cellen. Dit leidt uiteindelijk tot apoptose van leukemiecellen. In de betreffende studie werden kinderen met M1 (< 5% blasten) of M2 (< 25% en ≥ 5% blasten) ALL (1:1) gerandomiseerd na inductiebehandeling en cycli met HC1 en HC2 chemotherapie om een derde consolidatiekuur te ontvangen met blinatumomab (15 µg/m2/dag gedurende vier weken) of HC3 (dexamethason, vincristine, daunorubicine, methotrexaat, ifosfamide, PEG-asparaginase). Aanvankelijk was een inclusie van 202 patiënten gepland. Na rapportage van 50% van de verwachte events met betrekking tot de EFS, beval de monitoringscommissie echter aan om de inclusie vroegtijdig te staken vanwege het waargenomen voordeel van blinatumomab.

RESULTATEN

Het primaire eindpunt van verbeterde EFS in de behandelingsarm met blinatumomab werd duidelijk gehaald met een risicoreductie van 67% ten gunste van blinatumomab (HR [95%-BI]: 0,33 [0,18-0,61], p<0,001). Het voordeel van blinatumomab was het meest uitgesproken bij patiënten met een vroege relaps (<18 maanden; HR [95%-BI]: 0,21 [0,07-0,59]), maar werd ook waargenomen bij patiënten met een ziekterelaps tussen 18 en 30 maanden (HR [95%-BI]: 0,43 [0,20-0,95]). Patiënten die blinatumomab ontvingen, hadden ook het voordeel van een langere OS in vergelijking tot patiënten die HC3 ontvingen (HR [95%-BI]:0,43 [0,18-1,01]), al bleek dat verschil niet statistisch significant.

Er werd een significant lagere cumulatieve incidentie van relaps (‘cumulative incidence of relapse’, CIR) na CR2 waargenomen in de behandelingsarm met blinatumomab ten opzichte van HC3 (CIR na 24 maanden; 24,9% versus 70,8%). Tot slot hadden meer patiënten in de behandelingsarm met blinatumomab aan het eind van hun behandeling een remissie van MRD in vergelijking tot patiënten in de behandelingsarm met HC3 (90% versus 54%). Met betrekking tot tolerabiliteit, werden graad ≥3 bijwerkingen gemeld door 57% en 82% van de patiënten in de groepen behandeld met respectievelijk blinatumomab en HC3.

Patiënten behandeld met blinatumomab hadden een lagere incidentie van febriele neuropathie (4% versus 26%), aplasie (4% versus 8%) en anemie (15% versus 41%). In geen van beide groepen traden fatale bijwerkingen op. Zoals verwacht kwamen neurologische events van enige graad vaker voor bij patiënten behandeld blinatumomab dan bij HC3 (48% versus 29%). Graad 3 en 4 neurologische events traden respectievelijk op in 4% versus 2% en 2% versus 0% van de patiënten. Er werd geen graad ≥ 3 cytokinereleasesyndroom gemeld in een van beide behandelingsarmen. Dit houdt waarschijnlijk verband met de lage mutatielast van de tumoren op het moment van randomisatie naar een van beide behandelingsarmen.

CONCLUSIES

Monotherapie met blinatumomab als consolidatiebehandeling voorafgaande aan allo-HSCT bij kinderen met een eerste hoogrisico relaps van BCP-ALL leidt tot significant betere EFS, lager risico op ziekteterugkeer en minder graad ≥3 behandelingsafhankelijke bijwerkingen in vergelijking tot HC3. Deze bevinding ondersteunt blinatumomab als de nieuwe zorgstandaard in deze setting.

Referentie

Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, et al. Superior Event-Free Survival with Blinatumomab Versus Chemotherapy in Children with High-Risk First Relapse of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized, Controlled Phase 3 Trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 268.