Sutimlimab is het eerste gehumaniseerde monoklonale antilichaam dat gericht is op C1s, waardoor activatie van de complementcascade wordt voorkomen. Eerder werd al in de fase III CARDINAL-studie aangetoond dat sutimlimab significant anemie verbetert en hemolyse blokkeert bij patiënten met koude agglutinatieziekte. De interimresultaten van de CARDINAL-studie met 1 jaar follow-up laten een duurzame remming van de klassieke route zien met sutimlimab, wat zorgt voor snelle, duurzame en klinisch betekenisvolle verbeteringen in alle onderzochte patiënt-gerapporteerde uitkomsten.

Koude agglutinatieziekte is een zeldzame, chronische auto-immuun hemolytische anemie die volledig het gevolg is van klassieke complementsysteemactivatie. Klinische manifestaties van koude agglutinatieziekte zijn onder meer anemie, ernstige vermoeidheid en zwakte. De complement-gemedieerde inflammatie draagt bij aan de vermoeidheid die de patiënten ervaren. De ziekte heeft een negatieve invloed op dagelijkse bezigheden en de algehele fysieke gezondheid. Sutimlimab is het eerste middel in zijn klasse. Het is een gehumaniseerd monoklonaal anti-C1s antilichaam dat selectief het C1-complex remt, waardoor activatie van de complementcascade wordt voorkomen. Sutimlimab heeft eerder laten zien dat het de hemolyse verstoort, hemoglobinewaarden verbetert en bilirubinewaarden normaliseert bij patiënten met koude agglutinatieziekte. In CARDINAL (deel A), resulteerde behandeling met sutimlimab in snelle klinisch relevante verbeteringen in patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten (‘patient reported outcome measures’, PROs) tot 26 weken. Tijdens EHA 2021 presenteerde prof. Röth het effect van sutimlimab op PROs na 1 jaar van de lopende CARDINAL-extensiestudie (deel B).

CARDINAL studieopzet

CARDINAL is een fase III open-labelstudie waarin patiënten werden geïncludeerd met primaire koude agglutinatieziekte, die ten minste 1 bloedtransfusie hadden gehad in de 6 maanden voorafgaand aan de studie. Om in aanmerking te komen voor deelname was een hemoglobinewaarde van ≤10 g/dl en actieve hemolyse een vereiste. Bovendien waren mensen uitgesloten die in de 3 maanden voor de studie rituximab hadden gehad of combinatiebehandelingen in de laatste 6 maanden. Patiënten kregen sutimlimab intraveneus op dag 0 en dag 7 en elke 2 weken daarna. Patiënten met een gewicht onder de 75 kg kregen een dosis van 6,5 g en zwaardere patiënten kregen 7,5 g per dosis. In deel A van de studie werden de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van sutimlimab bepaald in de eerste 26 weken. Deel B is de lopende 2-jaar veiligheids-extensiestudie. Van de 24 gerekruteerde patiënten, voltooiden 22 patiënten deel A. Deze patiënten gingen allemaal door in deel B.

Verbeteringen in de PROs

Bij aanvang van de studie was de gemiddelde FACIT-vermoeidheidsscore 32,5. Deze verbeterde met 7 punten na 1 week sutimlimab. De scores bereikten 40,7 na 3 weken en de gemiddelde score bleef boven de 40 van week 3 tot in ieder geval week 51. De verbeteringen in de FACIT-vermoeidheidscores gingen gepaard met verbeteringen in de klinische parameters (hemoglobine en bilirubine) en in markers van de klassieke complementcascade-activiteit. De FACIT-score verbeterde in de 51 weken (n=18/22) met gemiddeld 11,4. De gemiddelde toename van de 12-item ‘Short Form Health Survey’ (SF-12) lichamelijke component in de 51 weken was 6,6, terwijl de gemiddelde toename en de mentale component 3,6 was. Daarbij waren klinisch betekenisvolle veranderingen al zichtbaar na 5 weken. Toenamen in de SF-12-scores leken daarbij samen te vallen met een afname in klassieke complementcascade-activiteit en genormaliseerde C4-waarden. De gemiddelde verandering van de EQ-5D-5L-index en EQ-5D VAS-scores verbeterde in de 51 weken klinisch betekenisvol met respectievelijk 0,078 en 14,5. In elk van de 5 domeinen van de EQ-5D-5L werden verbeteringen gezien, en geen van de patiënten rapporteerde angst of depressie. Aanzienlijke verbeteringen werden ook gezien in mobiliteit, zelfverzorging en dagelijkse activiteiten. Terwijl een derde van de patiënten bij aanvang ernstige vermoeidheid rapporteerde, was dit bij geen van de patiënten het geval na 51 weken. In de ‘Patient Global Impression of Change’ gaf 90,5% van de patiënten aan dat hun situatie ‘zeer veel’ of ‘veel’ was verbeterd ten opzichte van de uitgangssituatie. Geen van de patiënten gaf aan dat deze was verslechterd.

Conclusie

De interim-resultaten van de CARDINAL-studie met 1 jaar follow-up tonen aan dat continue remming van de klassieke complementcascade door middel van sutimlimab resulteert in snelle, duurzame en klinisch relevante verbeteringen in alle PROs. Activatie van de klassieke route bij het complementsysteem, gevolgd door hemolyse, is voor een groot deel verantwoordelijk voor de vermoeidheid en verlaagde kwaliteit van leven bij mensen met koude-agglutininen auto-immuun hemolytische anemie. De resultaten in deze studie zijn een extra aanwijzing dat continue remming van de klassieke route bij C1s een geschikte behandeling is bij patiënten met koude agglutinatieziekte.

Referentie

Röth A, Broome CM, Barcellini W, et al. Sustained improvements in patient-reported outcomes with sutimlimab in patients with cold agglutinin disease: 1-year follow-up interim results from the CARDINAL study. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract S312.