Hoewel de algehele overleving van polycythemia vera (PV)-patiënten met ongeveer 16 jaar langer is dan bij patiënten van veel andere kankers vinden vroege sterfgevallen nog steeds plaats bij zo’n 5% van de PV-patiënten door cardiovasculaire events of ziekteprogressie.1,2 Een recente studie gepubliceerd in Blood Advances rapporteert over de werkzaamheid van idasanutlin, een nieuw geneesmiddel dat zich richt op het eiwit p53 voor de behandeling van PV.3
PV is een BCR-ABL1– chronische myeloproliferatieve neoplasma dat wordt gekarakteriseerd door een vrijwel altijd aanwezige verworven mutatie in JAK2 (JAK2 V617F) waardoor meer bloedcellen worden geproduceerd, een verhoogd risico op trombose ontstaat en in sommige patiënten progressie naar post-PV myelofibrose of acute myeloïde leukemie (AML) plaatsvindt.1,4-6
Bij PV-patiënten is een verhoogde expressie van MDM2 waargenomen.7 MDM2 is een E3-ubiquitine-ligase die bijdraagt aan de degradatie van het cellulair tumorantigeen p53.8 Uit een preklinische studie is eerder gebleken dat het verhogen van de activiteit van p53 met de MDM2-antagonist idasanutlin resulteert in de depletie van JAK2 V617F-myeloproliferatieve neoplasmacellen en dus potentieel ingezet kan worden voor de behandeling van PV.7
Studieopzet
De huidige studie is een fase II-studie waarin de werkzaamheid van idasanutlin werd onderzocht bij patiënten met hydroxyurea(HU)-resistente of HU-intolerante PV, volgens de criteria van het European LeukemiaNet, en flebotomie-afhankelijkheid; eerdere blootstelling aan ruxolitinib was toegestaan. Idasanutlin werd dagelijks toegediend op dag 1-5 van een 28-daagse cyclus. Het primaire eindpunt was de composietrespons (hematocrietcontrole en reductie van het miltvolume > 35%) bij patiënten met splenomegalie en hematocrietcontrole bij patiënten zonder splenomegalie op week 32. Essentiële secundaire eindpunten waren onder andere veiligheid, complete hematologische respons (CHR), door de patiënt gerapporteerde uitkomsten en moleculaire responsen.
Miltvolume, CHR en hematocrietcontrole
Alle 27 patiënten ontvingen idasanutlin; bij 16 van hen werd de respons beoordeeld op week 32. Onder de 13 responders met splenomegalie op baseline vond bij 9 (69%) enige reductie in het miltvolume plaats, en bereikte 1 patiënt de composietrespons. Negen (56%) patiënten bereikten hematocrietcontrole, en 8 patiënten (50%) bereikten CHR. Bij 43% van de evalueerbare patiënten werd een reductie ≥50% geobserveerd in de ‘Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score’ op week 32.
Bijwerkingen
Misselijkheid (93%), diarree (78%) en overgeven (41%) waren de meest voorkomende bijwerkingen, waarbij graad ≥3 misselijkheid of overgeven ervoeren werd door 3 patiënten (11%) en één patiënt (4%), respectievelijk. Een reductie in JAK V617F-allel-last vond al na 3 cycli plaats, met een mediane reductie van 76%, en was geassocieerd met het bereiken van CHR en hematocrietcontrole.
De onderzoekers concluderen gebaseerd op deze data dat de toediening van idasanutlin klinische activiteit vertoont en snel de JAK2-allel-last vermindert in patiënten met HU-resistente of –tolerante PV. De behandeling was echter ook geassocieerd met gastro-intestinale toxiciteit van een lage graad, wat kan leiden tot slechte lange termijn tolereerbaarheid.
Referentie