Chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfocytair lymfoom (CLL/ ‘small lymphocytic lymphoma’ SLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie bij oudere volwassenen. De gevorderde leeftijd van deze patiëntengroep, vaak in combinatie met comorbiditeiten, beperkt de inzet van intensieve therapieën. Daarnaast hebben patiënten met ongunstige genomische afwijkingen, zoals TP53-mutaties, 17p- of 11q-deleties en ongemuteerd IGHV, doorgaans een slechtere respons op chemotherapie. De introductie van ibrutinib, een eenmaal daags in te nemen Bruton-tyrosinekinaseremmer, heeft daarom geleid tot een paradigmaverschuiving in de behandeling van CLL/SLL. Ibrutinib heeft in meerdere klinische studies superieure resultaten laten zien ten opzichte van conventionele therapieën, met verbeteringen in zowel progressievrije overleving (PFS) als algehele overleving (OS).
De RESONATE-2-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met ibrutinib en vergeleek deze met chloorambucil bij patiënten van 65 jaar en ouder zonder 17p-deletie. Eerdere analyses van deze studie bevestigden al de duidelijke voordelen van ibrutinib, zowel voor patiënten met als zonder hoogrisicokenmerken, waarbij deze voordelen ook op langere termijn standhielden. Zo bedroeg de 7-jaars-PFS 59% in de ibrutinibgroep vergeleken met 9% in de chloorambucilgroep. Daarnaast werd een overtuigend OS-voordeel aangetoond. Met een follow-upduur van maximaal tien jaar biedt de finale analyse van RESONATE-2 nu de meest uitgebreide langetermijngegevens tot dusver over de werkzaamheid en veiligheid van ibrutinib bij oudere, onbehandelde patiënten met CLL/SLL.
RESONATE-2 is een open-label, internationale, gerandomiseerde fase III-studie die de werkzaamheid en veiligheid van ibrutinib vergelijkt met chloorambucil bij patiënten met eerder onbehandelde CLL/SLL. Patiënten van ≥65 jaar zonder 17p-deletie werden 1:1 gerandomiseerd tussen monotherapie met ibrutinib (420 mg eenmaal daags) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad, of monotherapie met chloorambucil gedurende maximaal 12 cycli, variërend van 0,5 mg/kg tot 0,8 mg/kg afhankelijk van verdraagbaarheid. Na bevestigde ziekteprogressie patiënten in de chloorambucilgroep overstappen naar tweedelijnsbehandeling met ibrutinib. De uitkomstenmaten betroffen de PFS, de OS, het algehele responspercentage (ORR) en de veiligheid. Na een mediane follow-up van 5 jaar werd het onderzoeksprotocol aangepast naar maximaal 10 jaar follow-up om de PFS in beide armen en de OS in de ibrutinibgroep te kunnen beoordelen. Patiënten met ziekteprogressie in de chloorambucilgroep werden vervolgens uit de studie gehaald, en degenen die waren overgestapt op ibrutinib de mogelijkheid kregen om deel te nemen aan een langetermijnstudie naar de veiligheid van ibrutinib.
In totaal werden 269 patiënten gerandomiseerd: 136 kregen ibrutinib en 133 chloorambucil. Bij patiënten in de ibrutinibgroep met beschikbare gegevens hadden 29 patiënten (22%) een 11q-deletie, 58 patiënten (59%) ongemuteerd IGHV, 11 patiënten (8%) een TP53-mutatie en 6 patiënten (6%) een complex karyotype. In de chloorambucilgroep hadden minder patiënten een TP53-mutatie (3 patiënten [3%]), maar de overige risicokenmerken waren gebalanceerd. Bij een mediane follow-up van 9,6 jaar (bereik: 0,0-10,2), waren 37 van de 130 patiënten (27%) in de ibrutinibgroep nog steeds onder behandeling, terwijl 98 patiënten (73%) de behandeling hadden gestopt.
Bij de definitieve analyse bedroeg de mediane PFS in de ibrutinibgroep 8,9 jaar vergeleken met 1,3 jaar bij chloorambucil. Na negen jaar was 50% van de patiënten in de ibrutinibgroep nog progressievrij, een voordeel dat consistent aanwezig bleef in alle onderzochte subgroepen. Voor patiënten met minstens één hoogrisicokenmerk, zoals een TP53-mutatie, ongemuteerd IGHV, 11q-deletie of een complex karyotype, bedroeg de mediane PFS 8,4 jaar in de ibrutinibgroep vergeleken met 0,7 jaar in de chloorambucilgroep. De mediane OS in de ibrutinibgroep werd na tien jaar nog niet bereikt; de 9-jaars-OS bedroeg 68%. Ook patiënten met hoogrisicokenmerken profiteerden duidelijk, met een 9-jaars-OS van 66%. De ORR bedroeg 91% in de ibrutinibgroep vergeleken met 37% in de chloorambucilgroep. Het aandeel complete respons of complete respons met onvolledig herstel van beenmerg (CR/CRi) nam toe tijdens de eerste 7 jaar en stabiliseerde daarna op 36% in de jaren 8-10. De mediane duur van complete responsen werd niet bereikt, wat wijst op een duurzaam effect.
De mediane behandelingsduur met ibrutinib was 6,2 jaar. De meest voorkomende ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) waren diarree (52%), vermoeidheid (41%), hoesten (39%) en misselijkheid (32%). Tijdens jaar 8-9 en 9-10 waren AE’s van bijzondere interesse respectievelijk hypertensie (26% en 28%), atriumfibrilleren (8% en 9%) en ernstige bloedingen (2%). AE’s van graad ≥3 traden op bij 21% van de patiënten in jaar 8-9 en bij 28% van de patiënten in jaar 9-10, waarvan respectievelijk 2% en 4% als behandelingsgerelateerd werden beschouwd. AE’s die tot overlijden leidden, kwamen voor in jaar 8-9 (6%) en niet in jaar 9-10 (0%). Hiervan werden twee gevallen mogelijk toegeschreven aan ibrutinib (pneumonie en hartfalen).
De finale analyse van RESONATE-2 bevestigt de cruciale rol van ibrutinib als eerstelijnsbehandeling voor oudere patiënten met CLL/SLL. Met een mediane PFS van bijna negen jaar, duurzame responsen en een consistent OS-voordeel biedt ibrutinib langdurige ziektecontrole, ook bij patiënten met hoogrisicokenmerken. Hoewel er aandacht moet blijven voor AE’s en langetermijnveiligheid, tonen deze resultaten aan dat ibrutinib een blijvende standaard vormt in de behandeling van CLL/SLL.
Referentie
Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Final analysis of the RESONATE-2 study: up to 10 years of follow-up of first-line ibrutinib treatment for CLL/SLL. Blood 2025:blood.2024028205. Epub ahead of print.
Naar boven
