Combinatietherapie verbetert overleving bij TP53-gemuteerde AML en MDS na stamceltransplantatie

augustus 2022 Hematotrials Willem Van Altena

Patiënten met TP53-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS) die na een hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) een onderhoudsbehandeling met eprenetapopt plus azacitidine ontvangen vertonen een betere overleving dan patiënten die de standaardbehandeling ondergaan.

Dat is de conclusie uit een fase II-studie door wetenschappers uit Florida (Verenigde Staten), die onlangs is gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology. De combinatie van eprenetapopt plus azacitidine kan de mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) zelfs meer dan verdubbelen.

Mutaties in het TP53-gen komen voor bij zo’n 20% van alle patiënten met AML of MDS. Deze mutatie betekent vaak een slechte prognose, met een mediane OS van ongeveer 8 maanden bij de geldende standaardbehandelingen. Een allogene HSCT verandert daar weinig aan.

Apoptose

Het middel eprenetapopt stabiliseert TP53 en kan in samenwerking met azacitidine tumorcellen doden. In laboratoriumstudies was al aangetoond dat zelfs geringe doses azacitidine in combinatie met eprenetapopt al een opmerkelijk synergistisch effect vertoonden, resulterend in verdubbeling van de apoptose.

Patiënten met TP53-gemuteerde AML of MDS, die een HSCT ondergaan, dienen minimale restziekte te hebben die niet met conventionele technieken meetbaar is. Preklinische studies hebben de gecombineerde effectiviteit van eprenetapopt plus azacitidine tegen neoplastische myeloïde cellen aangetoond. Dat draagt er mogelijk toe bij om de minimale restziekte te elimineren.

Studieopzet

In de multicenter open-label fase II-studie werden 33 patiënten geïncludeerd (mediane leeftijd 65 jaar; 74% man). Van hen hadden er 13 TP53-gemuteerde AML en 19 TP53-gemuteerde MDS. De patiënten werden behandeld met maximaal 12 behandelcycli van 28 dagen per cyclus. Een behandelcyclus bestond uit eenmaal daags 3,7 gram eprenetapopt intraveneus op dagen 1, 2, 3 en 4, plus eenmaal daags intraveneus of subcutaan azacitidine (36 mg/m2) op dagen 1, 2, 3, 4 en 5.

Primaire uitkomst van de studie was regressievrije overleving (‘regression free survival’, RFS), gedefinieerd als de tijd tussen de HSCT tot terugval of overlijden, en het bijwerkingenprofiel. Secundaire uitkomsten waren onder meer OS, mortaliteit en incidentie van graft-versus-host ziekte (GVHD).

Resultaten

De mediane follow-up was 14,5 maanden wat betreft RFS, en 17 maanden voor OS. De onderzoekers rapporteerden een mediane RFS van 12,5 maanden voor patiënten die na hun HSCT met eprenetapopt plus azacitidine behandeld werden, met een 59,9% kans op een 1-jarige RFS. De kans op 1 jaar OS was 78,8%.

De meest gemelde behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger waren pyrexie (12%), febriele neutropenie (6%) en kortademigheid (6%). Bij 4 patiënten trad acute GVHD op, en bij 11 patiënten werd chronische GVHD vastgesteld als gevolg van de behandeling.

Fase III-studie

De onderzoekers zijn van mening dat eprenetapopt plus azacitidine een significante verbetering in overleving biedt voor TP53-gemuteerde AML en MDS-patiënten die een HSCT ondergaan hebben. Er wordt nu gewerkt aan het opzetten van een dubbelblinde placebogecontroleerde gerandomiseerde fase III-studie waarbij eprenetapopt plus azacitidine wordt vergeleken met placebo plus azacitidine.

Referentie

Mishra A, Tamari R, DeZern AE, et al. Eprenetapopt Plus Azacitidine After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for TP53-Mutant Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. 2022 Jul 11:JCO2200181. doi: 10.1200/JCO.22.00181. Epub ahead of print.

X