TP53-genmutaties komen voor bij circa 10-20% van patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML) en zijn vaak geassocieerd met een ongunstige prognose. Hoewel hypomethylerende agents zoals azacitidine of decitabine vergelijkbare percentages complete remissies opleveren (~15-20%) bij MDS-patiënten met de mutatie of het wildtype gen, blijkt de duur van deze remissies bij TP53-gemuteerde patiënten kort te zijn. De algehele overleving varieert gewoonlijk tussen de 5 en 12 maanden. Momenteel is azacitidine in Nederland geïndiceerd  voor de behandeling van subgroepen volwassen MDS- en AML-patiënten die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie.

Eprenetapopt plus azacitidine

Dr. David Sallman en collega’s wilden onderzoeken of de uitkomsten van AML- en MDS-patiënten met een TP53-mutatie kunnen worden verbeterd door een combinatiebehandeling met azacitidine en eprenetapopt. Eprenetapopt is een klein molecuul dat wildtype p53-functies kan herstellen bij TP53-mutante cellen. In een fase Ib/II-studie werd het bijwerkingenprofiel van deze behandeling onderzocht, alsmede de aanbevolen fase II-dosis.

In de studie werden 55 patiënten; 40 MDS-, 11 AML- en 4 MDS/myeloproliferatieve neoplasmenpatiënten geïncludeerd. Deze patiënten hadden 20-30% beenmergblasten en minstens 1 TP53-mutatie. Eprenetapopt werd toegediend als een 6 uur lange intraveneuze infusie, op dag 1 tot 3 van elke cyclus van 28 dagen. In de fase II-studie werd eprenetapopt gegeven in een vaste dosis van 4.500 mg/dag. Daarnaast werd azacitidine toegediend als een subcutane injectie of intraveneuze infusie. De patiënten ontvingen azacitidine ofwel op 7 opeenvolgende dagen, dag 4 tot 10 ofwel eerst 2 opvolgende dagen met na een tussenpoos nog 5 opeenvolgende dagen toediening (2+5) met de standaarddosis van 75 mg/m2.

Grote respons op eprenetapopt + azacitidine

Het grootste deel van de patiënten reageerde goed op de combinatiebehandeling; het algehele responspercentage was 71%, waarbij 44% een complete remissie liet zien. Bij de MDS-patiënten vertoonde 73% een complete respons en behaalde 58% een cytogenetische respons. Bij de AML-patiënten was dit het geval bij respectievelijk 64% en 36%.

Verder nam de frequentie van het TP53-variant allel significant af samen met p53-expressie, waarbij 21% van de patiënten een complete moleculaire remissie vertoonde (variant allelfrequentie lager dan 5%). De mediane algehele overleving was 10,8 maanden, waarbij een significante verbetering werd gezien bij patiënten die reageerden op de behandeling (14,6 maanden versus 7,5 maanden; p=0,0005).

BIJWERKINGEN

De gerapporteerde bijwerkingen waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die worden gerapporteerd bij azacitidine en eprenetapopt als monotherapie. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren febriele neutropenie (33%), leukopenie (29%) en neutropenie (29%).

CONCLUSIE

De combinatie van azacitidine en eprenetapopt werd veelal goed getolereerd en zorgde voor hoge responspercentages bij MDS- en AML-patiënten met een TP53-mutatie. Daarnaast werden ook veel moleculaire remissies gezien. De fase III-studie zal verdere effectiviteit moeten uitwijzen.

Referenties

  1. Sallman DA, DeZern AE, Garcia-Manero G, et al. Eprenetapopt (APR-246) and Azacitidine in TP53-Mutant Myelodysplastic Syndromes. Journal of Clinical Oncology 2021.
  2. Farmacotherapeutisch kompas. Azacitidine.