NTVH - jaargang 20, nummer 6, september 2023
dr. A.E. Marneth , dr. B.A. van der Reijden
De BCR::ABL1-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) worden gekarakteriseerd door zogenoemde verworven ‘driver’-mutaties die ontstaan in hematopoëtische stamcellen. Deze genetische afwijkingen, die meestal worden gevonden in de genen JAK2, CALR of MPL, activeren intracellulaire JAK-STAT-signaaltransductie en leiden tot verhoogde proliferatie van één of meerdere myeloïde lijnen. Omdat er momenteel geen medicijnen zijn die kloonspecifiek en curatief voor MPN zijn, was het doel van dr. Jutzi en de eerste auteur van dit artikel, dr. Marneth, in het laboratorium van dr. Mullally in Boston, Verenigde Staten, om biologische paden te identificeren die essentieel zijn voor de overleving van CALR-gemuteerde cellen. Dit is gedaan met behulp van een genetische ‘clustered regularly interspaced short palindromic repeats’ (CRISPR)-Cas9-screening in mutant CALR-getransformeerde hematopoëtische cellen. Deze screening onthulde dat met name het uitschakelen van genen werkzaam in de aanmaak van N-glycaansuikers resulteerde in remming van de oncogene groei van CALR-gemuteerde cellen vergeleken met controlecellen. Vervolgens is aangetoond dat genetische en farmacologische remming van deze N-glycaanversuikering de groei van mutant CALR-getransformeerde cellen verminderde door verlaagde MPL-plasmamembraanexpressie. In muismodellen bleken CALR-gemuteerde cellen gevoeliger voor behandeling met de N-glycosyleringsremmer 2-deoxy-glucose (2-DG) ten opzichte van wildtype cellen, en normaliseerde dit middel belangrijke pathogene kenmerken van MPN. Tot slot is in primaire humane cellen bevestigd dat farmacologische remming van N-glycosylering kolonievorming van megakaryocyten significant verminderde wanneer CALR-gemuteerd beenmerg van patiënten werd gebruikt, in tegenstelling tot dat van gezonde controles. Samengenomen dragen deze bevindingen bij aan de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën voor de behandeling van CALR-gemuteerde MPN.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2023;20:262–7)
Lees verderNTVH - 2020, nummer 2, march 2020
drs. P.A.F. Geerts , dr. C. Siemes , prof. dr. N.M.A. Blijlevens , drs. L. Hardi , drs. H. de Lil , dr. B.A. van der Reijden , dr. C. Homburg , dr., ir. J.B. de Kok
Chronische myeloïde leukemie (CML) gaat gepaard met een BCR-ABL1-translocatie, leidend tot het Philadelphia-chromosoom. Overige myeloproliferative aandoeningen (MPN’s) gaan frequent gepaard met janus-kinase 2 (JAK2), calreticuline (CALR) en trombopoëtinereceptor (MPL)-mutaties. Het gelijktijdig voorkomen van een BCR-ABL1-translocatie met een niet-BCR-ABL1-MPN-mutatie is zeldzaam, maar mogelijk prevalent bij 0,2–0,5% van de patiënten met een MPN, waardoor de clinicus hier toch alert op moet zijn. Dit gelijktijdig voorkomen kan zonder klinische uitingen gepaard gaan, maar regelmatig geeft dit verscheidene gemengde of op elkaar volgende myeloproliferatieve beelden. Hoewel er geen formele adviezen of richtlijnen bestaan voor dit gelijktijdig voorkomen van ziektes of genetische afwijkingen, lijkt behandeling regelmatig noodzakelijk door een combinatie of opeenvolging van MPN-gerichte therapieën. In deze casus beschrijven wij het diagnostisch en therapeutisch beloop van drie dergelijke patiënten met een BCR-ABL1-fusiegen en een JAK2-V617F-mutatie.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2020;17:78–84)
Lees verderOm de beste ervaringen te bieden, gebruiken wij en onze partners technologieën zoals cookies om informatie over het apparaat op te slaan en/of te openen. Toestemming voor deze technologieën stelt ons en onze partners in staat om persoonlijke gegevens zoals surfgedrag of unieke ID's op deze site te verwerken en om gepersonaliseerde en niet-gepersonalisserde advertenties te tonen. Indien u geen toestemming geeft of deze intrekt, kan dit invloed hebben op bepaalde functies.
Klik hieronder om in te stemmen met het bovenstaande of om specifieke keuzes te maken. Uw keuzes zullen alleen worden toegepast op deze site. U kunt uw instellingen te allen tijde wijzigen, inclusief het intrekken van uw toestemming, door gebruik te maken van de knoppen op het Cookiebeleid of door te klikken op de knop 'Toestemming beheren' onderaan het scherm.
